国产爆红新药，有人开始掉队

从结构上看，Imvotamab具有多达10个靶向CD20的结合位点，以及1个CD3的结合位点，作用机制是通过T细胞依赖的细胞毒性（TDCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）杀伤B细胞。如此多的CD20结合位点带来的大概率是靶点亲和力的拉满，尽管是CD20极低表达量的逃逸癌细胞，Imvotamab都能够结合并杀伤。

临床前小鼠模型数据显示，Imvotamab较现有CD20单抗更有效地清除低CD20表达的B细胞，其EC50指标比奥妥珠单抗、利妥昔单抗分别低50倍和1000倍。

IGM公司尚未公布Imvotamab在自免适应症不及预期的具体数据，但市场猜测与IgM骨架的路线有很大的关系（目前全球尚无IgM分子成药）。天然的IgM抗体在人体的半衰期为5.1天，在过往临床中IgM抗体半衰期一般不超过两天，而Imvotamab在过往的一期临床中半衰期更低，只有1.5天。这种短半衰期、高亲和力的TCE药物，好处是能够带来比较好的治疗安全性，但缺点在于需要频繁注射降低了患者的依从性。

过往Imvotamab近100名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的数据显示：其展现出良好的安全性（所有剂量组的细胞因子释放综合征发生率为15%，100mg维持剂量组为9%），并在结合和杀死低CD20表达细胞方面显示出优越的效力。

另一个市场猜测疗效不及预期的点可能是在于CD3部分设计出现了一定的问题，TCE双抗的疗效和安全性往往会受到空间位阻等因素的影响，另外与CD3的亲和力高或低的平衡也需要研发者进行把控（亲和力高有可能带不来肿瘤杀伤力的增强，低可能则有脱靶带来的安全性风险）。

IGM公司在Imvotamab的失利，充分说明了TCE双抗自免领域并非像“大量BD井喷”一样那么吃得开，特别是前有单抗、后有CAR-T的竞争下，TCE双抗需要在疗效突出的同时规避潜在的安全性风险，这实属不易。

IGM之后，压力给到剩下“肿瘤转自免的TCE双抗”领军者。

目前全球范围内，除了IGM公司之外进度最快的是Cullinan Therapeutics，同样该公司在2024年4月之前才叫Cullinan Oncology，显然是一家专注于肿瘤药物开发的公司，由于部分管线拓展自免适应症，故而更名。

Cullinan拓展自免领域的核心资产是CLN-978，这是一款CD3/CD19双抗，同时也是首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器疗法。

CLN-978由CD19和CD3的单链可变片段组成，同时包含一个白蛋白结合域以延长半衰期，该药物特点在于其经工程改造对CD19有很高的结合亲和力（即便是CD19表达量极低的B细胞、临床前显示优于安进的贝林妥欧单抗）、对CD3具有更低的亲和力（降低安全性风险）及可实现皮下注射（注射便捷性）。

目前CLN-978在自免领域刚进入临床阶段，成为首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器。临床前数据显示，CLN-978的皮下给药在骨髓、脾脏和淋巴组织中实现了快速、深度和持续的B细胞耗竭，同时减轻了细胞因子释放。

值得注意的是，公司CLN-978首个临床探索的适应症为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），一期小样本数据显示：3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次给药后96小时内2名具有可检测基线B细胞的患者外周B细胞分别减少了93%和98%，而两名肿瘤体积较大的患者在首次给药后出现了一级CRS事件，其他不良事件为低级别或于机制相关事件（如淋巴细胞减少症）。