主要观点总结
本文主要描述了FDA对omaveloxolone胶囊的审评过程，包括其CMC相关的研究内容、关键临床数据以及药品审评过程中的关键点。
关键观点总结
关键观点1: Omaveloxolone胶囊简介及用途
Omaveloxolone胶囊是一种用于治疗Friedreich's共济失调症的药物。
关键观点2: 溶出变异性的研究
发现Omaveloxolone胶囊在早期的溶出阶段存在高变异性，经过企业调查，主要原因是HPMC胶囊壳的破裂时间不一致。尽管有高变异性，但FDA认为其不影响药物的体内药代动力学特性。
关键观点3: 批内与批间变异性的研究
发现不同批次间也存在早期溶出高变异性，但FDA认为这些变异不影响药物的体内有效性。由于制剂在体内的吸收速度与溶解关系不大，故这些高变异性不是批准决定的主要因素。
关键观点4: FDA的审评意见与企业的回应
FDA对企业提出的溶出高变异性问题表示担忧，但在考虑了临床数据后认为不会显著影响药物的体内表现。因此，没有要求企业进行大的改变。
关键观点5: 药品质量与审批结果的关系
虽然存在药学的变异性问题，但新药在FDA的批准过程中，临床数据的表现会起到关键作用。因此，即使存在工艺或制剂的变异性问题，只要药物的临床表现良好，仍有可能获得批准。
正文
如表11所示，所有批次在早期取样时间点（不超过20min）都观察到高变异性。在12粒/批上得到数据的所有批次中，10分钟时间点的%RSD范围为54.4至255.9，15分钟时间点的%RSD范围为22.9至102.8，20分钟%RSD范围为3.4至43.4（包括药物释放非常低的胶囊）。
表11: 3期临床注册批次（Omaveloxolone胶囊，50mg）的变异性对比
由于批内变异性高，FDA要求企业提供理由，并提供足够支持性数据，证明拟定的溶出方法适用于该制剂。企业在回复FDA的问询时，企业调查了变异性的根本原因，并得出结论，早期取样时间点的较高变异性是由于HPMC胶囊壳在解体/破裂时间上的变异性。企业比较了HPMC和明胶胶囊的破裂时间，发现HPMC胶囊通常有延迟破裂。
为了进一步支持omaveloxolone胶囊溶出延迟变异性原因与HPMC胶囊壳的破裂相关，企业比较了带胶囊壳和不带胶囊壳的三批样品溶出曲线特征。如图6所示，不带胶囊壳的内容物溶出时，omaveloxolone 溶出迅速，与完整带有胶囊的样品相比，变异性要低得多，这表明胶囊壳是单个胶囊结果在早期时间点变异性的原因，如宽变异性记录，特别是在10分钟和15分钟。
图6: Omaveloxolone 胶囊，50mg，批3173957R，完整带胶囊壳与不带胶囊壳的样品溶出
尽管观察到了批次内高变异性，但企业认为这种变异性不太可能 omaveloxolone胶囊的体内药代动力学产生任何影响，因为它是一种BCS IV类化合物，其吸收不受胃排空的显著影响。
FDA同意企业观点，即观察到的高变异性来自HPMC胶囊的可变的破裂时间。FDA认同，与明胶胶囊相比，HPMC胶囊往往有延迟破裂。然而，企业对HPMC胶囊具有如此高溶解变异性的释释最初没有令FDA满意。可能是HPMC胶囊均一性不好，因此在崩裂时造成了高变异性。从生物药剂学角度看，这可能是一个质量问题。FDA在审评周期内向制剂的审评团队传达了这一担忧。
如表12所示，PK参数的变异性超过35%。食物对Cmax和Tmax向左移动（从1小时到5小时）有显著影响，这表明食物通过增加其渗透性显著促进了omaveloxolone的吸收。食物效应研究结果证实，omaveloxolone的渗透性低。
由于数据不足，并且该制剂缺乏既定的IVIVC（体外体内相关性），观察到的高批次间溶出变异性对omaveloxolone的PK参数潜在影响无法定量预测。然而，omaveloxolone是一种BCS IV类药物，溶解度低，渗透率低。溶出不是口服吸收速率的限制步骤。考虑到所有制剂粒数在45分钟内实现了接近完全的药物释放，Tmax约为1小时，以及原料药的BCS分类，FDA认为，批次内溶出高变异性不太可能对omaveloxolone的体内药代动力学产生任何显著影响。因此，FDA从生物药剂学角度认为，高溶出变异性不是一个制剂是否批准的影响因素。拟定制剂的临床有效性可接受结果将支持制剂的批准。
表12: 血浆omaveloxolone药代动力学参数和药代动力学人群小结（研究408-C-170）
批间也观察到早期取样时间点的高变异性。特别是，三个注册批次（批次3173381R、3173382R、3173383R）的溶出曲线与四批临床3期样品（批次160033、170103、170114和3173957R）的溶出曲线明显不同，如图7所示。
图7: omaveloxolone胶囊，50毫克，注册和临床3期批次溶出放行结果（n=6）
图8: omaveloxolone胶囊，50毫克，注册和临床3期批次溶出放行结果（n=12）
由于原始提交的注册批次和临床批次取样时间点不同，因此不宜比较其溶出曲线的相似性。
根据要求，企业对上述批次重复测试了溶出，并生成具有相同取样时间点的数据，如图8所示。计算出的相似性因子（f2 <50）表明，注册批次的溶出速率明显低于临床批次。
