第三代EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及应对策略

Thress等 ^［15］ 研究了AZD9291耐药的进展期肺癌患者的血浆DNA，对其中7份血浆游离DNA(cell-free DNA，cfDNA)进行了二代测序，发现1份出现EGFR C 797 S 突变。随后用AZD9291处理了15份 T 790 M 阳性的cfDNA样本并进行了差异显示聚合酶链反应(differential display polymerase chain reaction，DD-PCR)分析，但是经过处理后出现了AZD9291耐药，结果显示，6例 C 797 S 突变阳性，5例 T 790 M 突变阳性、 C 797 S 突变阴性，4例 T 790 M 突变缺失但仍携带EGFR敏感突变，说明 C 797 S 获得性阳性及 T 790 M 突变缺失可能与AZD9291耐药相关。另有研究提示 C 797 S 突变阳性跟AZD9291 ^［16］ 与HM61713 ^［17］ 耐药相关。 EGFR 突变阳性的Ba/F3细胞系，经过第三代EGFR-TKIs、WZ4002、CO-1686和AZD9291处理后出现 L 718 Q 、L844V和 C 797 S 突变，所有这3种突变都对WZ4002和CO-1686耐药，只有 C 797 S 对AZD9291耐药 ^［18］ 。MGH121 Res#1是第三代EGFR-TKIs耐药细胞系，其中 C 797 S 是获得性突变之一 ^［19］ 。 L 858 R / T 790 M / C 797 S 突变阳性的细胞对所有的EGFR-TKIs均耐药，当 T 790 M 和 C 797 S 在同一个等位基因或同一细胞的不同等位基因上时，结果显示，有 T 790 M 突变阳性的对第二代EGFR-TKIs耐药，而有 C 797 S 突变的对第三代EGFR-TKIs耐药，两种突变都有的对所有的EGFR-TKIs都耐药。

Piotrowska等 ^［20］ 的研究显示，13例 T 790 M 突变阳性NSCLC患者经过CO-1686治疗后耐药，对他们的病灶再次进行活检后发现，6例出现 T 790 M 突变缺失，其中有2例出现小细胞肺癌的转化，3例出现EGFR的扩增，7例保持 T 790 M 突变阳性。