原创 | 从基因的角度解析心血管疾病风险（三）没人能逃避的动脉粥样硬化

在生命的前二十年，胆固醇和油脂就开始在血管壁夹层中逐渐积聚，这个阶段只有在显微镜下可以看到有脂肪纹，没有临床症状，自己不会有感觉，医生也无法诊断。从三十岁开始，一小部份人的血管开始出现稍微的狭窄，也没有症状。从四十岁以后，血管壁夹层中的堆聚物会变得越来越明显，相当一部分人的血管开始出现狭窄，极少一小部分人可能已经严重狭窄。超过五十岁以后，随着年龄的增长，越来越多的人的血管出现有狭窄区，也就有越来越多的人发生缺血性心脑血管病事件。这里我们可以看到，动脉粥样硬化是一个日积月累的过程，在一部份人身上这个过程发展的快些而另一部份人慢些。那些因素会加快动脉粥样硬化的进程呢？

血压的影响
为什么动脉粥样硬化只出现在动脉不出现在静脉？动脉血管中血压高是一个重要原因。动脉血管由三层结构组成，外壁由弹性纤维细胞组成，中间是平滑肌层，内层是由单层上皮细胞组成的内膜。粥样硬化通常只出现在弹性动脉和肌肉动脉上，而不会出现在小动脉上。主动脉，冠状动脉，颈动脉和股动脉是最早出现粥样硬化的部位。弹性动脉和肌肉动脉的共同特征是都有很厚的中间层平滑肌，用于控制血管的收缩和舒张从而改变血压。血压对血液循环很重要，没有血压血液就不能流动，就无法把含氧和营养物的血液挤压进入需要供氧的器官和组织，比如心肌和大脑等。静脉血管没有平滑肌中间层，不能收缩；当血液量增加时静脉血管壁会自动扩张变粗但不会增加血压。动脉血管壁的内膜所受到的血液压力几乎是静脉血管壁的10倍。动脉血管必须时时刻刻维持一定的压力来保障血液循环。血压升高可能加大对血管壁内膜的损伤。确实那些参与血管壁平滑肌舒张和控制血压的基因比如NOS3, GUCY1A1等，这些基因上的某些变异会显著增加心血管病风险。

血流动力学的影响
动脉血管中除了血压高以外，受血液流动冲击最大的位置也最容易出现粥样硬化斑块位置。观察基因改造后患上高胆固醇血症的动物模型发现，粥样硬化斑块并不是随机出现在动脉血管的任何区域，而是有非常固定的位置，总是在动脉血管急转弯处或分岔处，并且总是在弧形突出来的一侧。这些位置共同的血流动力学特征是层流减少剪应力低（low sheer stress)，同时振荡流和湍流增加壁面拉应力大（high mural tensile stress）。相反在比较直的血管区段，血流主要是层流，剪应力高，血管壁内皮细胞顺着血流方向整齐紧密排列，血流中的脂蛋白微粒很难粘附到血管壁上，所以很难发生粥样硬化。而在血管转弯和分岔处，血管壁内皮细胞层受到来自湍流的不同方向的冲击和拉扯，受力不均而且壁面拉应力因此对血管壁的损伤较大。一旦有破损出现，血流中的脂蛋微粒就可能粘附到破损处并穿过内皮细胞层进入血管壁夹层。同时这样的流体动力学特征也会造成LDL微粒这样大小密度的颗粒更容易聚集在有湍流的区域，增加随机碰撞到血管壁损伤处的几率。因为血液流动分分秒秒都在进行中，易受损位置分分秒秒受着血流冲击，日积月累就会首先出现粥样硬化病变。

除了血压和血流强度会对血管壁内膜造成损伤外，吸烟和高血糖也会增加血管壁内膜的易损性。吸烟会增加血液中氧化自由基的浓度，可以直接损伤血管壁内膜细胞。

高胆固醇的影响
有了动脉血管壁损伤在先，血液中的胆固醇高低就很大程度决定了动脉粥样硬化的快慢。我们可以把血液中的脂蛋白微粒想像成运载着油脂和胆固醇的小球。在第二章中我们讲过血液中的脂蛋白微粒分成五种，其中低密度脂蛋白微粒LDL是载有胆固醇最多的一种，每一个LDL微粒运载大约3000个胆固醇分子。由于血管转弯和分岔处的动力学特征，个头较小密度较高的LDL微粒可能更多滞留在转弯处的湍流里，相对于其他个头更大的脂蛋白微粒，LDL粘附到血管壁的破损处的几率会更高。血液中大部分胆固醇存在于LDL微粒上，体检报告上的低密度胆固醇LDL-C指的就是被LDL微粒运载着的胆固醇。不难想象LDL-C升高的结果会使更多的胆固醇随机粘附到血管壁的破损处，如果没有被及时清除，最终会在那些有破损的位置形成粥样硬化斑块。另外，比LDL微粒大一点的残体微粒，包括IDL和乳糜微粒残体，所含胆固醇量也很高，也相对容易滞留在血管转弯和分岔的位置，只是通常情况下残体微粒会很快被肝脏清除，只有几分钟的半衰期，一般不是动脉粥样硬化的主要原因。但是如果有APOE基因的某些变异，残体不能被肝脏快速清除，由残体运载的胆固醇一样会造成动脉粥样硬化。除此以外来自肠道的乳糜蛋白微粒因为特别大特别轻很难停留在分岔和转弯的位置，与动脉粥样硬化的关系很小。确实从基因的角度看，LDLR， APOB，PCSK9基因变异会降低肝脏回收LDL的能力，造成更多的LDL滞流在血液中，增加粘附到破损的血管壁上的机会。同理，如果APOE基因发生变异造成残体微粒不能被肝脏及时清除，从食品中吸收来的胆固醇就会较长时间滞留在血液中，也会增加进入血管壁夹层的机会从而增加动脉粥样硬化的风险。