这中山大学第一附属医院博士生的48.8分Cell大子刊，逻辑真是顺畅！看完这代谢产物影响T细胞耗竭的...

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为明确丁酸来源于 Fn，研究团队对 Fn 进行基因编辑，突变丁酸合成关键基因 FN0271（烯酰辅酶 A 水合酶），获得无法生成丁酸的 Fn 突变体。实验显示，丁酸生物合成缺陷的 Fn 突变体无法在体外激活 CD8⁺T 细胞及增强抗 PD-1 治疗反应（ 此为缺失验证实验，通过限定 Fn 合成丁酸这一关键环节，避免了 “肯定后件” 的逻辑谬误。若对命题的外延、内涵及逻辑谬误相关知识感兴趣，可阅读《科研的推理和逻辑》和《信号通路是什么鬼？》系列 ）：

为验证 Fn 合成的丁酸在人体免疫系统中对抗 PD-1 治疗的增效作用，研究团队建立了源自同一患者的自体外周血单核细胞（PBMC）衍生 CD8⁺T 细胞与原代结直肠癌类器官共培养体系。结果显示，Fn 培养基上清及丁酸可显著增强类器官对抗 PD-1 治疗的敏感性，而突变 Fn 培养基上清则无此作用。这表明，Fn 通过丁酸生物合成提高了与自体 CD8⁺T 细胞共培养的 MSS 型结直肠癌患者来源类器官的抗 PD-1 治疗效果：

在体内验证实验中，Fn - 丁酸盐可通过减轻 CD8⁺TIL 耗竭并重新激活其细胞毒功能。当使用抗 CD8α 抗体抑制 CD8⁺T 细胞后（ 此步骤通过抑制 CD8⁺T 细胞，明确 Fn - 丁酸轴作用依赖于 CD8⁺T 细胞，再次遵循柯霍氏法则验证逻辑 ），Fn 及丁酸盐对抗 PD-1 治疗的增效作用显著降低，证实 Fn - 丁酸盐通过 CD8⁺T 细胞依赖性方式增强 MSS 型结直肠癌的抗 PD-1 免疫治疗效果：

关于 Fn 及丁酸盐影响 CD8⁺T 细胞的具体途径，研究团队通过 RNA 测序分析了与 FN0271 敲除 Fn 和野生型 Fn 培养基上清共培养的 CD8⁺T 细胞，发现野生型 Fn 共培养的 CD8⁺T 细胞中 TBX21 表达显著上调。TBX21 是一种在活化 T 细胞中表达的关键转录因子，对 T 细胞活化起决定性作用。进一步研究表明，丁酸可促进 TBX21 基因启动子区组蛋白 H3K27 乙酰化，从而激活 TBX21 转录：

研究最终形成如下作用机制示意图：Fn 通过释放代谢产物丁酸，促进 CD8⁺T 细胞中 TBX21 启动子组蛋白 H3K27 乙酰化，激活 TBX21 转录。TBX21 的激活可抑制 T 细胞中 PD-1 表达，进而增强抗 PD-1 治疗效果：

总体而言，该研究设计严谨，各环节验证细致入微。尽管在丁酸盐与 TBX21 作用机制的深入解析上仍留有探索空间，但仍为结直肠癌免疫治疗提供了新视角。感兴趣的读者可查阅原文进一步研读，期待该团队后续研究为领域带来更多突破。

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