告别体外操作难题！研究表明：早期体内基因治疗成功率最高，基因修复效率提升15倍，且实现Fanconi...

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本研究首次系统揭示了新生小鼠早期生命阶段血液中循环的造血干/祖细胞（HSPCs）大量从肝脏迁移至骨髓的生理现象，发现这一阶段为体内基因治疗提供了独特的窗口期。研究团队利用改良的慢病毒载体（LV），实现了对新生小鼠体内真正具备长期多系分化和自我更新能力的造血干细胞（HSCs）的高效基因转导，并通过移植和克隆追踪确认了转导细胞的功能性和稳定性。通过造血干细胞动员剂（G-CSF和plerixafor）进一步提升了基因转导效率，延长了治疗窗口，尽管随着年龄增长，LV转导的易感性下降。此外，研究在三种遗传性疾病模型（腺苷脱氨酶缺乏症ADA-SCID、常染色体隐性成骨不全症ARO和Fanconi贫血）中验证了该策略的治疗潜力，特别是在Fanconi贫血中，基因修正的HSPCs获得选择性优势，实现了骨髓功能的几乎完全恢复。

新生小鼠血液中循环的HSCs数量显著高于成年鼠，且这些细胞从肝脏迁移至骨髓，形成了体内基因转导的理想时机。 静脉注射改良的CD47高表达慢病毒载体（CD47high-LV）可有效转导新生小鼠体内的HSCs，转导细胞具备长期多系分化能力，且能在移植受体中稳定存在。 通过G-CSF和plerixafor动员HSCs显著提高了基因转导效率，尤其是在2周龄小鼠中，转导效率提升5至15倍。 在ADA-SCID模型中，体内基因治疗显著延长了生存期，恢复了免疫功能，且肝细胞表达对治疗效果至关重要。 在Fanconi贫血模型中，基因修正的HSCs因选择性优势逐渐扩增，恢复了血液学参数，且经DNA损伤剂MMC处理后，修正细胞进一步扩增，显示出治疗的持久性和功能性。 人类新生儿外周血中也存在高水平的循环HSPCs，提示该策略具有良好的临床转化潜力。

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临床意义

革新治疗模式：传统的HSC基因治疗依赖于采集患者的造血干细胞体外基因修饰，随后回输，并通常伴随高强度的预处理（conditioning），该过程复杂、成本高且风险较大。论文展示了通过体内直接输注慢病毒载体（LV）实现新生儿体内造血干细胞基因转导的策略，绕过了体外操作和预处理，简化治疗流程。  利用新生儿时期造血干细胞迁移的生理窗口：研究发现新生儿期血液循环中存在大量迁移中的造血干祖细胞（cHSPCs），这一时间窗为体内基因转导提供了良好机会。人体新生儿亦显示相似的cHSPCs高峰，提示该策略具备向临床转化的潜力。  多疾病模型验证疗效：研究在三种遗传性疾病小鼠模型（ADA缺乏症导致的严重联合免疫缺陷、常染色体隐性成骨不全症和Fanconi贫血）中均展示了体内基因转导的治疗效果，涵盖免疫、骨骼及DNA修复缺陷相关疾病，显示广泛适用性。  选择性优势利用：特别是在Fanconi贫血模型中，基因修正的HSCs具有明显的选择性增殖优势，实现了骨髓功能的几乎完全恢复，且避免了传统治疗中因HSC采集困难带来的限制。  安全性及长期稳定性：通过多次移植和克隆追踪确认，LV成功整合于多能HSC，且转导细胞长期多系分化能力稳定，无异常克隆扩张或肿瘤相关基因激活，显示良好的安全性。  促进临床可及性：该体内基因治疗策略无需复杂体外操作和高强度预处理，降低治疗难度和风险，有望扩大基因治疗的受益人群，特别是新生儿及早期婴儿患者。    本研究揭示了新生儿体内造血干细胞迁移的独特生物学特征，创新性地实现了通过系统性慢病毒载体注射直接体内基因修饰HSC的策略，显著简化治疗流程，降低风险，并在多个遗传性疾病模型中取得治疗效果。该策略基于新生儿高造血干细胞可达性，结合动员剂和“抗吞噬”改造载体，提升了基因转导效率和治疗潜力。人类新生儿相似的干细胞特点进一步支持该策略的临床转化前景。未来，利用这一时机窗口进行体内HSC基因治疗，有望为多种遗传性疾病提供更安全、便捷和广泛可及的治疗方案。

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