正文
研究发现，应用化学合成法合成与
Smac N
端四肽序列相似的小分子化合物，也能达到抑制
IAPs
的目的。根据目前的研究结果，模拟
Smac
抑制剂具有以下构效关系：
① 与
Smac
相同，
LCL-161
（
1
）、
AT-406
（
2
）、
GDC-0152
（
3
）、
GDC-0917
（
4
） 和
birinapant
（
5
）
P
2
位和
P
4
位可与
XIAP-BIR3
域的
306
位
Gly
、
308
位
Thr
形成
3
个氢键，其余的氢键主要分布在
P
1
位
Ala
周围 。
②
LCL-161
、
AT-406
、
GDC-0152
、
GDC-0917
和
birinapant P
1
位
Ala
的氨基增加
1
个甲基后，碱性增加，与
XIAP-BIR3
域表面沟槽的酸性氨基酸结合，可以保持盐桥的作用，而且引入甲基后，化合物的稳定性增加而不降低亲和力。
③
LCL-161P
2
位
Val
的侧链异丙基被环己基替代后，
LCL-161
的亲和力会提高。
④
AT-406P
1
位
Ala
的氨基增加
1
个甲基后，可插入
XIAP-BIR3
域
1
个小的疏水袋，与
310
位
Trp
有相互作用。
⑤
GDC-0152P
2
位
Val
的侧链异丙基被环己基替代后，不仅会提高亲和力，而且会提高
P
2
位
-P
3
位肽键蛋白水解的稳定性；
P
4
位的噻重氮和苯环在最优的位置插入
XIAP-BIR3
域的疏水袋。
⑥
GDC-0917P
2
位
Val
的侧链异丙基被环己基替代后，亲和力会提高。
⑦
Birinapant
两边
P
3
位脯氨酸环各增加
1
个羟基后，氧原子与
XIAP-BIR3
域
297
位
Lys
的
NH
3
+
形成
2
个氢键；
2
个吲哚环上的氮原子可与结合水分子形成网络状氢键，促进结合的稳定性。
2
进入临床研究阶段的凋亡抑制蛋白抑制剂
IAPs
抑制剂按结构主要分为
2
种类型（见表
1
）：一种是单体抑制剂，其与
IAPs
只有
1
个结合位点；另一种是二聚体抑制剂，其与
IAPs
有
2
个结合位点。
LCL-161
、
AT-406
、
GDC-0152
和
GDC-0917
都是单体抑制剂，能与
cIAP-1/2
和
XIAP
的
BIR3
域结合，从而
Caspase-9
得以释放，促进细胞凋亡；
APG-1387
、
HGS-1029
和
birinapant
都是二聚体抑制剂，能与
cIAP-1/2
的
BIR3
域以及与
XIAP
的
BIR2
域和
BIR3
域同时结合，从而
Caspase-3
、
Caspase-7
、
Caspase-9
得以释放，促进细胞凋亡。实验证明二聚体抑制剂具有更高的亲和力，其活性是单体抑制剂的
10 ~ 1 000
倍。
Li
等
报道，二聚体抑制剂不仅能作用于
XIAP-Smac
复合体，也能与
XIAP
作用，从而影响
XIAP
对
Caspase
的抑制作用；同时还能促进
DNA
修复酶的水解。但是单体抑制剂口服具有更高的生物利用度，而二聚体抑制剂需要通过静脉注射途径给药。
2.1
单体抑制剂
2.1.1 LCL161
LCL161
是由诺华公司研发的一种
IAP
单体抑制剂，主要作用于
XIAP
、
cIAP1
和
cIAP2
。在一项由实体瘤患者参加的Ⅰ期临床试验（
NCT01098838
）中，
53
例受试患者接受
LCL-161
口服治疗（
10~3 000 mg · m
–2
，用药
1 d
，停药
6 d
