药品研发中残留溶剂检查方法的选择和验证要点

药研 · 公众号 · 药品 · 2017-08-23 17:46

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3 、供试品和对照品的制备
顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用 DMF 、 DMSO 或其他适宜溶剂。溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。制备供试品的溶剂的选择应兼顾供试品和被测有机溶剂的溶解度，且所用溶剂应不干扰被测有机溶剂的测定。水是首选溶剂，特别是顶空进样系统。因为水中不含有机溶剂，故干扰较少，且在 FID 检测器上，以水为溶剂时，各残留溶剂的灵敏度最高。当药物不溶于水时，可加入适当的酸或碱以增加药物的溶解度，最好选用不挥发的酸或碱。以 DMSO 等为溶剂时，可加入一定量的水以增加检测的灵敏度，或用盐析的方法增加灵敏度。测定含氮的碱性溶剂时，供试品溶液应不呈酸性，以免被测物与酸反应后不易汽化。对照品的制备方法应与供试品的制备方法相同。在申报资料中发现对照品（溶液）为直接进样，供试品则为固体直接顶空进样，供试品和对照品不但制备方法不同，而且进样方法和进样量也不同，无法进行比较。提请申报单位注意。
4 、供试品溶液和对照品溶液浓度的确定
配制供试品溶液的浓度应满足定量测定的需要，一般供试品取样量在 0.1 ～ 1g 之间。限度检查时对照品溶液的浓度可按规定的限度配制，定量测定时按实际残留量配制，浓度相差最好以不超过 2 倍为宜。

5 、检测器的选择
一般选用 FID 检测器，对含卤素的有机溶剂如氯仿等，采用 ECD 检测器可得到更高的灵敏度。通常可根据药物溶剂的残留情况选择合适的检查方法。当需要检查的有机溶剂数量不多，且极性差异较小时，可选择毛细管色谱柱 - 顶空进样 - 等温法。当需要检查的有机溶剂数量较多，且极性、沸点差异较大时，可选择毛细管色谱柱 - 顶空进样 - 程序升温法；也可选择填充柱或适宜极性的毛细管柱直接进样法。限度检查（一类、部分二类溶剂）时采用内标法或外标法；定量测定（含量超过 0.1% 的二类或需要定量控制的三类溶剂）时采用内标法或标准加入法。