【时光机】CDE-化药集中审评品种案例(二)

药群论坛 · 公众号 · 药品 · 2017-09-26 21:21

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3.对内源性物质的考察：试验设计中未对饮食等进行必要的控制，干扰检测。
典型案例：

品种	问题
枸橼酸钾缓释片	枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大。无法对本品的药代动力学特点进行评价。

4.服药方法不合理：主要为口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片等未按临床实际用药方法服用。
典型案例：

品种	问题
盐酸伐昔洛韦泡腾片	试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结果无法评价。

5.清洗期不够：主要存在于半衰期较长的药，如半衰期过长，建议采用平行组设计。
二、分析方法存在严重问题：
生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应参照指导原则中对方法学的相关要求开展相应的研究，并提供方法学验证的资料。在多种方法可供选择时，应使用更为稳定、专属、灵敏的方法。
1.特异性研究：分析方法的特异性应能够满足测定要求。
2.精密度和准确度：分析方法的精密度和准确度应能满足指导原则的最低要求，保证试验结果的可靠性。
3.标准曲线和定量范围：标准曲线高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。
4.定量下限：分析方法的定量下限应满足测定3～5 个消除半衰期时样品中的药物浓度或检测出Cmax 的1／10～1／20 时的药物浓度。
5.样品稳定性：应根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。
6.提取回收率：应考察高、中、低3 个浓度的提取回收率，其结果应当精密和可重现。

在过渡期品种集中审评中，方法学方面存在的问题最为突出，具体表现在以下几个方面：
1）检测物的选择：在原型药物半衰期较长且可检测的情况下未检测原型药物，而仅检测代谢物，增加了评价的可变因素。
典型案例：

品种	问题
复方别嘌醇分散片	生物等效性研究测定物为苯溴马隆、别嘌醇的代谢产物氧别嘌呤醇。本试验设计存在严重缺陷：本复方中所含别嘌醇，文献报道其原型药的半衰期约1.8小时，同品种试验所得半衰期约为1小时，本试验设计中仅测定代谢产物氧别嘌醇，不符合生物等效性试验的要求。