盘点重磅药物中的那些前药

Abiraterone acetate/阿比特龙醋酸酯(商品名为Zytiga)是一种17α-羟化酶/C17，20-裂解酶抑制剂(Cytochrome P450 17 inhibitor，CYP17)，适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇(docetaxel)化疗转移去势难治性前列腺癌患者(CRPC)。阿比特龙醋酸酯前药是一种亲脂性化合物(渗透性高)，其辛醇-水分配系数为5.12 (Log P)且特别不溶于水，在体内则通过酯酶水解为有活性的阿比特龙(结构如下)，抑制CYP17，CYP17在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达且为雄激素生物合成所需酶。随着疗效更优的CRPC药物进入(如Xtandi)和仿制药的竞争，阿比特龙的市场份额预计在未来几年会逐步下滑。

Lisdexamfetamine/赖右安非他明(商品名为Vyvanse)曾于2007年被批准用于治疗6～12岁的ADHD儿童患者，第二年就被FDA批准用于成人注意缺陷与多动障碍(ADHD)，是首个获准的用于成人ADHD患者的一日一次用药的前药型(安非他明和赖氨酸构成)中枢神经兴奋剂。该品口服后在胃肠道内被迅速吸收进血液，然后被酯酶水解为右旋安非他明(Dextroamphetamine，结构如下)发挥作用。该药因刺激CNS 系统被FDA贴上黑框警告，提示滥用和依赖的风险，治疗期间需密切监测相关症状。

Clopidogrel/氯吡格雷(商品名为Plavix)口服吸收迅速，2h可观察到药效，用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。噻吩并吡啶类药物基本都是前药，需要在体内经过肝脏细胞色素P450酶系(CYP450)代谢转化成活性代谢产物后再起作用。先是噻吩并吡啶母核被氧化形成无活性的2位氧化中间体，然后开环形成活性代谢产物，此处为R-130964(结构如下)，其中CYP2C19与CYP3A4 在活性中间体的形成过程中起重要作用。R-130964是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。