医药周报：抗抑郁新药进入收获期，关注吉贝尔、翰森制药、绿叶制药等【东吴医药朱国广团队】

2 .   抑郁症百亿级蓝海，亟待新药重塑市场格局

2.1.   抑郁症为多因素致病疾病，市场空间庞大

抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是抑郁障碍中最常见的类型，其特征为分散的脑区结构和功能改变，涉及复杂的神经生物学机制。 MDD的病理生理学基础包括单胺类神经递质如5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）的调节失衡，以及由此引发的相关信号通路紊乱。这些变化在相互依存和相互联系的脑网络中产生效应，从而影响情感、认知及躯体功能，并最终导致MDD的发生和发展。

MDD的具体发病表现为单次发作或反复发作，具有较高的复发风险。 患者在发作期间可能出现显著的情感症状（如持续性情绪低落、兴趣丧失）、认知症状（如注意力难以集中、决策能力下降）和躯体症状（如睡眠障碍、食欲改变）。值得注意的是，在发作间期，多数患者的症状可得到一定程度的缓解，但部分患者可能经历慢性病程，伴有残留症状。

MDD患者人群众多，市场空间庞大。 根据2023年3月世界卫生组织（WHO）的最新统计分析，全球约有2.8亿人患有抑郁症，占全球人口的大约3.8%。在成人中，这一比例上升至5%。据《Lancet Psychiatry》2019年统计，中国抑郁障碍12个月患病率为3.6%，终生患病率为6.8%，患者总数已达到9500万人。而根据Research and Markets的抑郁症市场研究报告，全球抗抑郁药市场在2022年预计145亿美元，预计到2030年将达176亿美元，2022-2030年复合增长率2.5%；在国内，抑郁症市场也有巨大的上升空间，据米内网数据显示，抗抑郁药2023年在中国公立医疗机构终端销售额接近86亿元，同比增长4.12%；2024年上半年销售额超过46亿元，同比增长3.89%。

2.2.   抑郁症用药格局稳定，以调节递质水平缓解症状

目前临床中使用的大部分抗抑郁药物作用机制是以调节单胺类递质系统为基础，即通过调控5-HT、NE、DA等递质水平来缓解抑郁症状。 根据作用机制或化学结构的不同，抗抑郁药物分为以下几类：

1）选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）：包括氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀和氟伏沙明。它们通常是一线治疗和最广泛使用的抗抑郁药。

2）5‑HT和NE再摄取抑制剂（SNRI）：包括文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、左旋米那普仑和米那普仑。它们通常用于合并疼痛障碍的抑郁症患者。

3）5-HT调节剂：曲唑酮、维拉唑酮和沃替西汀。

4）NE能和特异性5-HT能抗抑郁剂（NaSSA）：能拮抗突触前α2受体，从而促进5-HT及NE的神经传递，如米氮平等非典型抗抑郁药。当患者因SSRI或SNRI而出现性副作用时，它们通常被开具为单一疗法或增强剂。

5）三环类抗抑郁药（TCA）：初代抗抑郁药物，如阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平、去甲替林和地昔帕明。

6）可用的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：包括反式环丙胺、苯乙肼、司来吉兰和异卡波肼。MAOI和TCA不常用，因为过量的副作用和致死率很高。

其他药物包括情绪稳定剂、抗精神病药，这些药物可以添加以增强抗抑郁药的效果。

已上市抗抑郁药物起效缓慢，依从性较差。 SSRIs和SNRIs类抗抑郁药物具有相对较好的有效性，为指南推荐的一线治疗药物。但这类抗抑郁药物一般在服用后的2-4周才会逐渐起效，且通常需持续服用半年以上。同时目前已上市的抗抑郁药物存在较常见的肠胃不良反应，包括口干、恶心、腹泻或者便秘等，也可能会发生头痛、头晕、镇静、失眠、疲惫等不良反应，导致患者治疗依从性不高，这使得市场上急需新的抗抑郁药物来满足未被充分满足的治疗需求。

2.3.   抑郁症国产新药竞争格局分析

据不完全统计，全球已上市抗抑郁品种60-70个，国内一线抗抑郁新药长期处于空白状态，直到2022年11月，绿叶制药的盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（商品名：若欣林）获批上市，成为中国首个自主研发并拥有自主知识产权用于治疗抑郁症的化药1类创新药。

截至2024年12月，国内有16款推进到临床阶段的抑郁症创新药物。 进入临床3期的仅吉贝尔药业的JJH201501一款药物，进入临床2期的药物有8款，其中东阳光药的嘧替佐酮、华海药业的羟哌吡酮、石药的阿姆西汀、广为医药的GW-117以及翰森制药的HS-10353等进度靠前。

托鲁地文拉法辛（若欣林）是绿叶制药研发的中国首个治疗抑郁症的1类创新药。 它能有效抑制中枢神经系统5-HT / NE / DA三种神经递质再摄取（通过阻滞三种单胺能神经递质转运体），从而提高三种神经递质在细胞外的水平。同时口服后吸收良好，在体内可快速代谢为具有活性的去甲文拉法辛（DSV），两者共同发挥作用。所有已披露临床试验结果均显示托鲁地文拉法辛治疗MDD的安全性和耐受性良好，其中III期临床试验结果显示，80mg（-20.0）和160mg（-19.9）托鲁地文拉法辛实验组的MADRS总分较基线的变化在统计学上均显著优于安慰剂组（-14.6）受试者（p<0.001），托鲁地文拉法辛治疗MDD疗效确切。

JJH201501是由吉贝尔研发的沃替西汀衍生物，是一种新型的多受体作用机制的抗抑郁药，目前已完成了IIb期临床研究。 临床研究表明，JJH201501可明显延长药物在人体内的半衰期，延长药物体内滞留时间，提高药物在体内的血药浓度以及AUC，减慢药物在体内的代谢速度，该品种具有显著的抗抑郁作用，与伏硫西汀比较，显示出更好的安全性，有望成为新型抗抑郁症药物。JJH201501正在有序开展Ⅲ期临床试验，已于2024年5月纳入第一例患者，预计2025年完成Ⅲ期临床研究，申报生产批件和新药证书。

HS-10353 是由豪森药业研发的新一代γ-氨基丁酸A型受体（GABAA）受体正向变构调节剂，用于治疗重度抑郁、产后抑郁症患者，分别于23年8月、24年8月开始进行Ⅱ期临床试验，预计重度抑郁适应症2025年进入Ⅲ期临床。