主要观点总结
本文主要介绍了翰森制药和默沙东达成的关于GLP-1相关BD交易，交易产品为处于临床前阶段的小分子HS-10535。文章还介绍了小分子GLP-1R激动剂的优势，包括口服剂型和大规模生产方面的优势，并分析了礼来公司的Orforglipron（LY3502970）等GLP-1小分子药物的研发进展和各家企业的布局。同时，文章也提到了国内企业的相关进展和MNC的挫折案例。
关键观点总结
关键观点1: 翰森制药和默沙东达成GLP-1相关BD交易
交易产品为临床前阶段的小分子HS-10535，BD金额包括首付款和里程碑付款，还有基于产品销售的特许权使用费。
关键观点2: 小分子GLP-1R激动剂的优势
包括口服剂型和大规模生产方面的优势，可以突破多肽药物合成工艺瓶颈和生产受限的困局。
关键观点3: Orforglipron（LY3502970）的研发进展
Orforglipron是小分子GLP-1R药物的先驱，具有减重和降糖的双重效果。目前多项临床III期试验正在进行，预期将有更好的表现。
关键观点4: 各家企业的布局
除了减重双雄礼来和诺和诺德外，其他药企也在布局GLP-1小分子药物，包括诚益生物、阿斯利康等。国内企业进展迅速，有BD交易的需求。
关键观点5: 挫折案例与未来趋势
辉瑞曾终止两款GLP-1口服小分子激动剂的临床开发，但现卷土重来。国内企业如恒瑞医药的管线进展迅速，国外MNC也在寻求布局小分子化药的机会。
正文
因此，
在多肽药物面临合成工艺瓶颈、生产受限的困局下，小分子药物的纯化学反应合成，会成为将来更好的通过扩大产能从而打下成本的高分答案
。以上海祥汇医疗科技有限公司申请的专利——《GLP-1 受体激动剂 Orforglipron 的制备方法》为例，其制备 Orforglipron 仅需六步化学反应即可完成。
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参考资料[1]
小分子先驱——Orforglipron
礼来的
Orforglipron
（LY3502970）是小分子 GLP-1R 药物的先驱。该药一开始由日本公司中外制药株式会社研发，2018 年，礼来以 5000 万美元首付款拿到了该药的全球开发和商业化权利。
Insight 数据库显示
，该药目前能查到的最早临床 I 期试验开始于 2019 年，结束于 2020 年。根据 2023 年发布的临床 Ia 期试验文献，
该药的半衰期为 25-68 h，较为合适的口服给药频率为每日一次
。在减重剂量爬坡上，可以看到该药较好的随着剂量递增的疗效获益。如下图所示，即便从 2 mg 剂量爬坡至 24 mg 剂量，体重减少的幅度在不断增加，
在 4 周的周期中，体重最多减少了 5.4 kg
。
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参考资料 [2]
在之后的临床 II 期研究中，可以看到试验周期更长的临床数据。2023 年，关于肥胖/超重患者的临床 II 期试验数据公布。如图所示，共有 272 名患者接受不同剂量（12 mg，25 mg，36 mg，45 mg）的 Orforglipron 治疗。在减重临床试验上一般用体重百分比变化比较最多：
在经过 26 周的治疗后，45 mg 组的患者平均减重达到了 12.6%
。安全性方面，副作用与司美格鲁肽等大多数不良反应相似，大多数是胃肠道不良反应，如恶心，呕吐等。
图片来源：
参考资料 [3]
此外，在糖尿病适应症上，Orforglipron 也有不俗的表现。根据其在二型糖尿病适应症的 II 期临床试验，
经过了 26 周的治疗后，45 mg 组的患者 HbA1c 平均降幅达到 2.1%
。
从减重曲线来看，26 周的治疗，Orforglipron 仍然没有到达平台期，之后 III 期临床更长的试验周期，可以期待其有着更好的表现。作为对比，
替尔泊肽 15 mg 在 24 周时的减重百分比为 8%-10%，Orforglipron 在临床 III 期上超过替尔泊肽，并不是没有可能
。
目前 Orforglipron 已经开了多项临床 III 期试验，最早的在 2023 年开启。例如针对减重的 ATTAIN-1 国际多中心临床研究，其主要临床终点预期将在明年 7 月份读出，并最终在 2027 年完成。
