基于mRNA的蛋白质替代疗法！上海交大夏强等团队取得新进展，针对罕见遗传病

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在创新药中，如 RNA 干扰 （RNAi） 疗法可靶向草酸盐代谢的上下游致病代谢途径，以治疗疾病。其中， lumasiran 和 nedosiran 分别于 2020 年和 2023 年获 FDA 批准上市。临床试验显示两者疗效显著，但使用 RNAi 的底物减少疗法可能存在非特异性基因沉默风险，这种风险源于脱靶效应、序列错配及 RISC 异常识别。

近年来，也开发了包括 CRISPR-Cas9 在内的基因编辑疗法等诸多疗法，另外随着 mRNA 技术的发展，mRNA 介导的蛋白质替代疗法在单基因病治疗中崭露头角，已成功应用于尿素循环障碍和丙酸血症。这些创新手段为 PH1 患者提供了更有效的管理策略与潜在治愈可能。

▲ 模式机理图/图片来源：参考资料1

在文章中，研究人员评估了一种针对 PH1 的 mRNA 替代疗法，其通过线性设计算法结合 UTR 优化构建高表达载体，并开发新型脂质纳米颗粒提升 mRNA 递送效率，延长体内蛋白表达时长。经过序列优化的人 AGT mRNA （hAGT mRNA） 被包裹在脂多聚体 （LPP） 中，并在过氧化物酶体中产生功能性 AGT 酶。

体外和体内的药代动力学和药效动力学 （PK/PD） 结果显示， AGT mRNA 与蛋白高表达状态可持续 48 小时 。在 AgxtQ84−/−大鼠模型中，2 mg/kg 单次给药可使尿草酸水平 下降 70% 。毒理学评估确定最高非严重毒性剂量 （HNSTD） 为 2 mg/kg。

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