《中国药典》中药固体制剂水分控制标准提升及关键问题探析

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2010 年版又增加了气相色谱法。气相色谱法精密度高，分析效率高，能适应工业化批量实时监测的需求，然而分析成本较高。费休氏法对水的选择性强，简便快捷，准确性和精密度高，样品用量少，分析成本较气相色谱法低，《中国药典》 2015 、 2020 年版增加了费休氏法。《中国药典》收载水分测定方法变迁及各方法适用范围和优缺点对比分析见表 1 。

现行《中国药典》收载了烘干法、甲苯法、减压干燥法、气相色谱法和费休氏法 5 种水分测定方法，可适应不同药物的水分测定需求，并且各有优势。检测人员可根据中药固体制剂的性质，结合检验条件，选择相适应的水分测定方法，这与中药制剂的精细化管理要求相一致。

1.2 中药固体制剂水分控制限度逐渐优化

中药固体制剂的含水量过高，会给菌类提供滋生条件，引起固体制剂微生物污染。对于一些稳定性差的药物，容易在其固体表面吸附形成一层不易察觉的液膜，从而使固体药物产生降解反应，严重影响中药固体制剂的有效性和安全性，因此水分限度是中药固体制剂质量控制的一项重要内容 ^[7] 。历版《中国药典》附录通则对中药固体剂型的水分控制限度情况见表 2 。

《中国药典》收载固体剂型逐渐丰富并且越来越多的固体剂型明确了水分控制限度。《中国药典》 1953 年版收载的中药固体剂型仅有片剂和栓剂，且未对成品水分控制提出具体要求。发展至今现行版《中国药典》收载了 10 种固体剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、丸剂、散剂、植入剂、锭剂、胶剂和茶剂，且胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、胶剂和茶剂均明确了成品水分控制限度要求，其中，中药胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊（胶丸）、缓释胶囊、 控释胶囊和肠溶胶囊，中药硬胶囊剂应进行水分检查，其中硬胶囊内容物为液体或半固体者不检查水分，体现了我国中药固体制剂检验技术水平的提升。

各版《中国药典》附录通则对中药固体制剂各剂型水分控制限度的要求中，中药颗粒剂的水分控制限度变化最大。中药颗粒剂作为应用最为广泛的中药固体制剂剂型之一，其水分控制限度的变化，与中药固体制剂的现代化密切相关。《中国药典》 1985 、 1990 年版对冲剂的水分限度进行了规定，为 5.0% ，《中国药典》 1995 年版将冲剂定义为颗粒剂，且至《中国药典》 2000 年版对颗粒剂的水分控制限度维持不变，均为 5.0% 。由于颗粒剂的生产工艺主要采用摇摆制粒机制粒，辅料主要使用蔗糖，并且膏糖比高，含蔗糖量可达 80% ～ 87% ^[8] ，导致制剂的生产过程中极易引入水分，考虑颗粒剂生产的实际情况，颗粒剂成品水分限度有所放宽，《中国药典》 2005 、 2010 年版修订颗粒剂水分限度为 6.0% 。 2011 年发布《药品生产质量管理规范（ 2010 年修订）》，该规范强调质量风险管理，该文件的发布大大地促进了药品生产企业的产业升级。制粒工艺技术也得以蓬勃发展，除传统摇摆制粒机制粒外，喷雾干燥制粒、干法制粒和流化制粒等集混合、制粒与干燥为一体的制粒工艺成功用于中药颗粒剂的生产，减少了生产过程的差错和污染，并大大提高了生产效率。同时，薄膜包衣技术得以成功运用于中药颗粒剂的防潮，并且新型低吸湿性辅料如乳糖、甘露醇和糊精等，逐渐替代蔗糖，增加了颗粒剂的稳定性 ^[9] 。另外，颗粒剂规格向更加方便携带和服用的小包装规格发展。颗粒剂药品生产企业和药品检验机构在颗粒剂的生产和检验过程中，发现原颗粒剂水分控制限度难以适应颗粒剂规格、辅料和制剂工艺的发展。李云霞等 ^[7] 通过对多批采用干法制粒制备的清热化滞颗粒和颈复康颗粒的水分进行考察，结果显示正常干式造粒工序所制得的颗粒水分已经超过 6% 。陈晓颙等 ^[10] 分别采用干法制粒、湿法制粒及一步制粒制备的多批清热化滞颗粒、板蓝根颗粒、感冒清热颗粒及午时茶颗粒进行稳定性考察，结果显示采用优良的包装材料能够保证各颗粒水分在有效期内稳定在 6.0% ～ 8.0% ，产品质量、安全性和有效性均能得到良好保证。《中国药典》 2015 、 2020 年版修订中药颗粒剂水分限度为 8.0% 。

本文首次系统梳理从 1953 — 2020 年版共 11 个版本《中国药典》对中药固体制剂水分控制标准的变化，并综合国内外相关文献分析其变化规律，本文发现历版《中国药典》水分测定方法逐渐完善，收载水分控制限度要求的中药固体剂型种类逐渐丰富，另外水分控制限度逐渐优化，体现了一定历史条件下中药固体制剂的检验技术水平和生产技术水平的提升。另一方面，由于终点检验缺乏对药品生产过程的全面透彻理解，检验标准的提升具有一定的被动型和滞后性，建议在中药固体制剂的研发和生产过程中加强水分引入环节控制，将质量控制点前移。

2 基于 QbD 的中药固体制剂水分控制策略

QbD 的科学内涵为通过原辅料属性、生产工艺和产品关键质量指标之间关系的研究，辨识影响关键质量指标的物料属性和关键工艺参数，并在生产过程中加以监测和控制，进而控制产品质量，减少对最终产品进行检验放行的依赖性 ^[11] 。水分是影响中药固体制剂临床安全性和有效性的关键质量指标之一，通过对生产过程中可能影响制剂水分的因素，包括但不限于生产环境、辅料改性、制粒、包衣和包装等，进行改进、监测和控制，可在较大程度上减少水分超标对产品安全性和有效性的影响。中药固体制剂生产过程水分控制主要策略见图 1 。

2.1 生产环境优化利于水分控制

中药固体制剂的水分含量与微生物的生长密切相关，水分超标易导致微生物大量繁殖影响药品质量、有效性和安全性。控制中药固体制剂的水分 含量可以恶化微生物的生长环境、抑制微生物的繁殖，但微生物依然存在，药品在贮存、运输和使用过程中，遇适宜的条件，微生物仍然可大量繁殖，威胁患者健康 ^[12] 。因此，控制生产过程微生物和水分引入，对保障药品的安全有效同等重要。 1988 年版《药品生产质量规范》（ good manufacturing practices ， GMP ）提出了对微生物引入风险的控制要求，主要体现在对人员卫生和洁净区空气洁净度的要求。 2010 年版 GMP 提高了对微生物引入风险的控制，洁净级别采用了世界卫生组织标准，共分为

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