正文
KRAS
G12C
抑制剂在临床应用中显示出显著疗效，尤其在非小细胞肺癌患者中表现突出。CodeBreak 100试验显示，sotorasib在先前接受过化疗的晚期KRAS
G12C
突变NSCLC患者中客观缓解率
（ORR）
为41.0%，中位无进展生存期
（mPFS）
为6.3个月。类似地，KRYSTAL-1试验中adagrasib在晚期NSCLC中显示出42.9%的ORR和6.5个月的
mPFS。这些数据促使FDA于2021年5月加速批准sotorasib，2022年12月加速批准adagrasib用于治疗晚期、先前治疗过的KRAS
G12C
NSCLC。
然而，KRAS抑制剂的临床疗效受到原发性和获得性耐药性的限制。大多数患者表现为疾病稳定
（SD）
或部分缓解
（PR）
，完全缓解
（CR）
罕见，且大多数反应持续时间较短，最终会出现获得性耐药。此外，相当比例的患者表现出原发性耐药。临床前和临床研究已提出多种癌细胞对KRAS抑制剂产生耐药的机制，包括KRAS突变阻止药物结合、RAS-MAPK或PI3K信号通路内的改变、恶性细胞状态变化和代谢变化等。
四、RAS抑制剂的耐药机制
耐药性可分为两大类：原发性耐药
（肿瘤因预先存在的遗传、转录组或其他因素而对RAS抑制不敏感）
和获得性耐药
（治疗初期导致显著肿瘤缩小或稳定，但由于获得新的遗传或非遗传耐药机制，肿瘤最终恢复生长）
。通过对200多名患者的研究，已在约60%的患者中确定了潜在的耐药机制。值得注意的是，NSCLC或PDAC患者通常有一种或几种假定的耐药性改变，而CRC患者往往可发现多种潜在的耐药机制。
原发性耐药机制：
在NSCLC中，KEAP1突变与KRAS
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抑制的较低反应率一致相关，这与之前表明KEAP1改变可驱动对RTK-RAS-MAPK通路抑制耐药的临床前数据一致。此外，对接受adagrasib单药治疗的患者预处理肿瘤的转录组分析显示，NRF2驱动的抗氧化反应基因表达升高也与较差的临床结果相关。KEAP1、SMARCA4和CDKN2A的基因共改变与早期疾病进展
（PFS≤3个月）
和KRAS
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抑制剂单药治疗的较差临床结果独立相关。
获得性耐药机制：
1）KRAS突变或扩增：KRAS的二次改变是患者基因组数据中最常见的耐药机制。switch II结合口袋中的突变（如R68S、H95D/Q/R和Y96C）可阻止药物结合，同时保持致癌KRAS活性。除结合口袋改变外，KRAS的不同突变等位基因（如G12D和G12V）也可以介导对共价KRAS
G12C
抑制剂的耐药性。KRAS扩增也常见于耐药机制，通常是突变等位基因的扩增，有时是WT等位基因的扩增。
2）RTK-RAS-MAPK通路激活：RTK-RAS-MAPK通路中的激活突变也很常见，导致尽管抑制了突变KRAS，RAS-MAPK信号仍重新激活。除KRAS本身的改变外，BRAF、MAP2K1和NRAS是该通路中最常突变的基因。KRAS上游的MAPK通路改变较为罕见，但已有NF1功能丧失突变的报道。
3）PI3K通路激活：除了上游RTK激活PI3K通路外，PI3K通路本身的改变也见于获得性耐药患者。这些改变包括PIK3CA的激活突变和PTEN的失活突变。PI3K通路位于RAS和RTK信号下游，是细胞生长和增殖的替代机制，其组成性激活本身就能促进肿瘤发生。
4）组织学转化和细胞状态变化：越来越多的证据表明，癌症细胞状态的组织学和转录组变化可能驱动对KRAS抑制的耐药性。在肺腺癌中，观察到与转分化或其他肺癌细胞类型选择一致的组织学转化。在两个NSCLC患者中，观察到从腺癌到鳞状细胞癌的组织学转化，但没有发现并发的获得性遗传改变。
5）YAP/TAZ/TEAD信号：与KRAS抑制剂耐药相关的另一个转录组改变是Hippo信号通路的负调控，导致转录共激活因子YAP和TAZ的激活。YAP/TAZ随后转位到细胞核中，与TEAD家族蛋白相互作用，通过多种下游信号通路（包括EMT信号激活）驱动细胞增殖和存活。
五、联合治疗策略
