靶向蛋白质降解领域的最新进展与前景

贝壳社 · 公众号 · 医学 · 2024-12-11 16:13

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TPD的研发趋势

TPD领域目前包括5个已批准上市的药物、58个处于临床阶段的药物和约200多个临床前的管线。

肿瘤之外的应用

虽然所有批准的和90%临床阶段的靶向蛋白降解药物都在肿瘤学领域，但它们也在其他具有独特优势的治疗领域取得进展，如神经病学和免疫学。目前，有11%的研发管线应用于神经学，6%应用于免疫学，如双功能降解剂（ARV-102、KT-474）和分子胶（BMS-986419、MRT-6160）。

靶向不可成药的靶标

TPD发展的第一波浪潮侧重于低风险、常用药物的靶点（如ER、雄激素受体和BTK）。然而，下一波发展的重点是更具创新性的靶点，70%的研发管线靶向调节“不可成药”的蛋白，包括Tau、SMARCA2和GSPT1等。

PROTAC及其新一代变体

PROTAC目前占TPD研发管线中的一半以上（64%），由于其模块化设计、靶点驱动的发现和临床疗效提高的早期证据，也是下一代技术的基础。然而，其潜在的安全性、有效性和疾病适用性障碍可能会限制其发展，如脱靶蛋白的降解、耐药性突变。此外，目前这一代降解剂不能靶向细胞外蛋白，如细胞因子和生长因子。下一代降解剂旨在通过配体、通路、递送和激活方面的进步来克服这些局限性。