原料药生产中的过程分析技术

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人们早期的努力方向是阐明化学机理并获得与反应有关的动力学信息。比如礼来公司就充分的利用流动核磁共振（NMR）以及包括傅里叶变换红外光谱（FTIR）和拉曼光谱在内的其他原位光谱来检测反应过程。礼来公司高级研究员Gordon Lambertus说：“这些数据丰富的实验通过在早期阶段提供关键信息来推动过程开发，也可以作为反应建模工作的输入。据Matos介绍，在Hovione，最广泛使用的技术还包括中红外和拉曼光谱，特别是监测反应和结晶过程。将化学计量学应用于收集光谱信息可以最大化的收集可以获得的信息。

随着人们对化学机理越来越深入的理解，工艺开发越来越受到重视，人们关注的重点转向反应转化和跟踪工艺相关杂质，优化反应器平台和反应条件。Maloney指出，“现阶段感兴趣的过程监控属性通常集中于支持过程的总体控制策略，通常包括去除许多含量较低的过程杂质”。他补充说，在线色谱是用于支持工艺开发的最重要的平台技术，因为没有其他分析工具可以提供分析这些低含量成分所需的特异性和灵敏度。礼来公司主要采用在线高效液相色谱-紫外（HPLC-UV）连用检测，同时采用HPLC-质谱（MS），气相色谱-热导检测（GC-TCD）和气相色谱-火焰离子化检测（GC- FID）等色谱方法。

诸如FTIR，拉曼，近红外（NIR），紫外线，折射率（RI）和荧光等光谱工具在特定的应用中被巧妙的应用以监测特定化学实体（例如pH，溶解氧）和物理性质测量（例如浊度，粘度，电导率）。Lambertus说：“需要强调的是，没有哪一种技术可以解决所有问题，所以我们已经建立了内容相当广泛的分析技术包。

从PAT中可以获得的信息

Matos说，应该深刻理解连续生产中的动力学过程，如过程参数的变化如何影响需要关注的质量属性，或者过程参数和材料属性的预定变化如何影响连续生产的结果。“这些信息的获得需要分析技术的支持以实时输出自己感兴趣的数据（直接或通过预测）。因此，确定停留时间分布、建立动力学模型或执行实验方法设计的实验需要提供更加丰富的信息和数据”。

Lambertus认为，从单个实验中收集的数据越多，过程开发模型的效率就越高。他们组两个最广泛使用的PAT工具是流动NMR和在线HPLC，因为它们可以提供大量的信息。Lambertus还指出：“流体核磁共振（NMR）通过阐明瞬态物态成分或监测反应中间体种类来提供有助于理解化学反应机制的相关动力学信息，并为有助于工艺优化的化学反应模型提供有价值的外来信息。它甚至可以获得不能在静态NMR管中运行的反应（例如，非均相反应，高压反应）的信息。

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