控制疫情，现在最大的挑战是时间 | 专访清华药学院院长丁胜教授

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接下来要考虑的是药物在临床上基本的安全性 。一般我们会通过1期临床试验来鉴定它的安全性，接下来再去验证它的有效性，并进一步验证它的安全性。但我们也要认识到，针对不同的疾病，我们的标准也是不一样的。举个例子，针对治疗死亡率较高的疾病 （比如癌症） 药物的毒性要求，要比治疗慢性代谢性疾病药物的毒性要求低很多。所以不仅要从药物本身的数据 （如作用机制、安全性、有效性） 去考虑，同时还要针对不同疾病进行平衡。

这次我们面对的是一种突发性、具有传染性的重大公共卫生整体性事件，这和平时的考虑又不一样。 例如像治疗HIV感染的药物，一般是终身用药；治疗肺结核病菌感染，会用药6到9个月。但目前我们对这个病毒的认知，是在接触感染之后，病情周期大概在一个月内，所以这是一个相对急性的病毒感染。用药的时间不同，对药物的毒副作用的考虑也不一样。因而，治疗这次新型冠状病毒的药物，一些标准和要求也肯定是不一样的，不能通过唯一标准去判断。

药明康德内容团队： 最近大家对小分子药物关注得比较多，疫苗和中和性抗体谈得比较少。您对这两类疗法的潜力怎么看？

丁胜教授： 我从另一个角度来尝试回答一下。 对疫情的控制，时间很关键。 现在大家面临的是“短期之内我们能做什么”的问题 ，对疫情的控制、对疾病的治疗，都是按周、甚至按天计算的。我们都知道从头开发一个新药平均需要大概10年的时间，这和目前面临的实际情况是完全不匹配的，所以短期来说， 目前能考虑的只能是“老药新用”。

这个新型冠状病毒虽然是一个新病毒，但它和以前见过的一些病毒是有相似性的，过去有些经验也可以借鉴。比如过去的一些小分子抗病毒药物，已经显示出足够的安全性，同时从机理上看还可能具备有效性，那么这类药物的临床使用，就有科学依据去做支撑。

疫苗和抗体则不大一样。一方面，对抗SARS和MERS的疫苗和抗体还没有在临床上验证其有效性。有的时候疾病消失了，验证有效性的人体试验也就不可能进行了。另一方面，疫苗和抗体也有很高的特异性，有时候病毒哪怕只是一个氨基酸序列的改变，都有可能让疫苗和抗体失效。其实现在也有人在做针对新型冠状病毒的疫苗和抗体，但这个至少需要几个月才能开发出来候选分子，有没有效还需要额外的临床试验去验证。 从这些角度看，小分子药物（老药新用）可能更快更“广谱”，有一定的优势。

药明康德内容团队： 您刚才也提到了一些药物的特异性其实非常高，很小的一些改变就可能让它们失效。我们是否需要担心新型冠状病毒病毒发生变异，让一些具有潜力的药物失效的问题？

丁胜教授： 这也是个非常好的问题。确实有的靶点更容易发生突变，而有的靶点突变可能性比较低。其实在针对传染性疾病的病源体靶点选择上，大家还是有讲究的。举一个简单的例子，吉利德的瑞德西韦 （remdesivir） 靶向的是一种RNA聚合酶 （RdRp） ，相互作用的位点一般是酶发挥功能的地方。 一般来讲，如果病毒的这个关键酶的关键位点发生变异，让这种RNA聚合酶无法被药物所识别，那么这种RNA聚合酶可能也就没有功能了，会影响到病毒的生存。 所以这样的位点，一般而言突变率不会太高。

另外我也看到有人说病毒会不会对药物产生耐受，我个人认为这不会是一个很大的担忧。因为这个病毒是一个短期引发感染的病毒，用药也就是2到3周，不像HIV感染那样需要长期服药。 一般来讲，短期的治疗产生突变反应的可能性比长期用药要小很多。

当然，针对病毒的RdRp，它的突变率究竟有多少，还需要在试验中去验证。它这个酶在其他病毒里也存在，可以从这些病毒里的突变率来做判断。目前看突变率不是非常高。而且针对这么严重的一个疫情，即使会产生突变，只要有效的药就得使用。即使产生突变，我们还会开发下一代的新化合物。

药明康德内容团队： 现在一些证据显示重症患者体内的炎症反应会特别厉害，有没有一些新药不是针对病毒，而是针对这些炎症反应的？

丁胜教授： 过去针对人体免疫系统去开发的药物是有的，但在针对这种病毒引起的免疫反应上，有没有开发或尝试出来特效的药物，我还不是很确定。 另外还有一些保护性（prophylactic）的做法，简单讲就是提高（特定）免疫力，保护自己。 提高免疫力其实也有一些很具体的科学机制，在临床上也有很多的研究。开发这些疗法关键在于两个核心的问题：一个是时间，另一个就是有没有足够的医疗资源，或者说有没有足够的团队去做这件事。这是实际存在的挑战。

药明康德内容团队： 目前在疾病的诊断上，也存在包括假阳性、假阴性的挑战。我们应该如何应对？

丁胜教授： 目前我没有看到一手的临床数据，所以我也不是很好点评和判断。简单从诊断的类型上做划分，可以有影像学诊断这种偏功能性的诊断，也有针对疾病本身的分子诊断，从病毒蛋白或RNA的水平上看患者是否已经感染病毒。

但分子诊断本身也有一定挑战 ，比如在不同患者身上，或者是不同的疾病阶段，病毒的载量是不一样的，在人体内的部位也不尽相同；另外RNA本身并不稳定，会受到外部环境的影响，因此还存在一个如何取样和保存的问题。最后，不同检测方法的流程操作不同，灵敏度不同，所需的检测时间周期也不同。比如当前的PCR测序检测就会比直接的显色检测要慢。 现在没有足够的时间将每个检测产品打磨得非常精细，只能一边做一边认识到每个产品的实际检测应用范围到底是什么。 有些检测在理论上是可以做到的，但实践上是否可以快速开发出来，又是另外一件事情。

药明康德内容团队：

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