乙醇对口服调释制剂中药物突释的影响及监管情况简介

乙醇对调释制剂生物利用度和生物等效性的影响

正常情况下，液体在胃部的平均半排空时间为12 min，95%的液体在1 h 内被胃部排空。Levitt 等发 现在禁食状态下给予健康受试者0.15 g/kg 的乙醇 后，90%的乙醇在20～30 min 后从胃里排出，其余 的从胃中吸收。在饱腹状态下，液体半排空时间是 50 min，其中70%的乙醇在2 h 后进入十二指肠， 30%从胃中吸收。Franke 等报道，食用含酒精饮 料会抑制胃排空。4%、10%和40%乙醇溶液的平均 半排空时间分别为22.6、22.7、27.8 min，明显长于 饮水的平均半排空时间（14.6 min）。

此外，与浓度 相当的乙醇相比，啤酒（半排空时间39.3 min）和 红酒（半排空时间为72.6 min）对胃排空的抑制作 用较为明显，威士忌（半排空时间26.4 min）对胃 排空的影响较少，这表明酒精饮料中由发酵而非蒸 馏产生的酒精成分和非酒精成分也有部分抑制胃排 空的作用。

酒精在消化道各部位的吸收与黏膜的表 面积和通透性有关，小肠最快，其次为胃（约25%）， 再次为大肠，口腔和食管黏膜最慢。饮酒后消化道 内酒精存留的多少与饮酒量、饮酒速度以及酒的种 类和身体排泄的能力等多种因素密切相关，饮酒后 酒精一般在1～2 h 内全部吸收。

食用含酒精饮料会对药物生物利用度和生物等 效性产生影响，主要包括3 个方面：（1）酒精能 增强中枢神经系统抑制剂的作用，如催眠药、抗组 胺药、阿片类镇痛药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗精 神病药和镇静药；（2）酒精会使服用磺脲类降糖药 和胰岛素的糖尿病患者出现低血糖反应，服用血管 扩张药的患者出现体位性低血压，增强抗高血压药 的低血压反应；（3）服用氯磺丙脲、灰黄霉素、米 帕林、甲硝唑和硝基咪唑类、硝基呋喃衍生物（呋 喃唑酮和硝呋太尔）、丙卡巴肼以及一些头孢菌素类 的患者饮酒，会出现胸闷、气短、喉头水肿、口唇 发绀、呼吸困难等类似于双硫仑样反应的不适症状。

帕利亚酮（Palladone）为一种氢可酮缓释胶囊， 采用甲基丙烯酸共聚物和乙基纤维素作为控制药物 释放的材料，二者都溶于乙醇。溶出试验显示，在 模拟胃液的溶出介质中添加不同浓度的乙醇，随着 乙醇浓度的增加，其缓释的机制被破坏，帕利亚酮 溶出显著加快；在健康受试者中进行的药动学研究 表明，以40%的乙醇240 mL 服用12 mg 的帕利亚 酮胶囊后，与用水服用相同的帕利亚酮胶囊相比， 会导致氢吗啡酮的药动学参数药峰浓度（Cmax）提 高5 倍，药时曲线下面积（AUC）增加30%。帕 利亚酮产品随后由申请者主动提出撤市，该事件也 使监管部门提高了对乙醇诱导剂量突释的认识。

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各国药品监管机构对剂量突释试验的要求

各国药品监管机构均建议研发调释固体口服制 剂的申请人进行含乙醇介质的体外溶出研究，用以评 价药物在体内酒精环境中出现药物突释的可能性。

欧美日药品监管机构对某些制剂，如高剂量缓释制 剂、迟释制剂、难溶性和窄治疗窗的药物口服固体