Nature Medicine | 绝境中的曙光？“武装NK细胞”为难治淋巴瘤带来新希望

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AFM13是一种“双特异性抗体”（Bispecific Antibody），更准确地说，是一种“先天免疫细胞衔接器”（Bispecific Innate Cell Engager）。顾名思义，“双特异性”意味着它有两个不同的“抓手”：一个抓手可以紧紧抓住淋巴瘤细胞表面的特定标记——CD30；另一个抓手则能牢牢结合NK细胞表面的激活受体——CD16A。

你可以把AFM13想象成一个高度特异性的“分子桥梁”或“红娘”。它一头连着癌细胞（通过CD30），另一头连着NK细胞（通过CD16A），强行将两者“撮合”到一起。当NK细胞通过AFM13与癌细胞接触时，CD16A受体被激活，NK细胞就会收到强烈的“攻击”信号，释放出细胞毒性物质，从而高效地杀死癌细胞。即使癌细胞想要“伪装”或“逃跑”，只要它还表达CD30，AFM13就能帮助NK细胞将其锁定。

更巧妙的是，这项研究并非简单地将NK细胞和AFM13分别注入患者体内，而是采用了“预复合”（Precomplexed）的策略。在输注给患者之前，研究人员先在体外将扩增激活后的NK细胞与AFM13“捆绑”在一起，形成“AFM13-NK”复合物。这样做的好处是，NK细胞一进入体内就已经是“武装到牙齿”的状态，能够更直接、更有效地靶向CD30+的淋巴瘤细胞，其作用方式甚至有点类似于更复杂的CAR-T细胞疗法，但理论上可能更安全。先前的动物实验（Mouse Xenografts）已经证明，这种预复合的AFM13-NK细胞比单独使用NK细胞或单独使用AFM13具有更强的抗肿瘤活性。

安全性惊艳！“温和版”细胞疗法告别可怕风暴？

对于任何一种新的疗法，尤其是在病情危重、身体虚弱的患者群体中进行试验，安全性永远是第一位的考量。细胞疗法，特别是CAR-T疗法，虽然效果显著，但其潜在的严重副作用，如细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune cell associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS），常常让患者和医生心有余悸。CRS可能导致高烧、低血压、呼吸困难等，严重时甚至危及生命；ICANS则可能引发意识模糊、癫痫、脑水肿等神经系统症状。

然而，这项AFM13-NK疗法的Phase 1（一期）临床试验结果，在安全性方面给出了一个令人惊喜的答案。在接受治疗的全部42名患者中，研究人员密切监测了各种不良反应，结果发现：

没有发生任何级别的CRS！ 这意味着患者在治疗过程中没有经历那种可能危及生命的“细胞因子风暴”。

没有发生任何神经毒性（ICANS）！ 这大大降低了治疗的风险和复杂性。

没有发生移植物抗宿主病（GVHD）！ 尽管使用的是来自无关捐赠者（脐带血）的NK细胞，且这些细胞与患者的人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）通常不匹配（研究中大部分是0-2个位点匹配），但并未观察到NK细胞攻击患者正常组织的现象。这与NK细胞本身的特性以及产品中极低的T细胞含量有关。

这项研究的主要安全性终点（Primary Endpoint）得以顺利达成，并且确定了最高的NK细胞剂量（1x10⁸ cells/kg⁻¹）作为后续研究的推荐剂量（Recommended Phase 2 Dose, RP2D）。

当然，治疗也并非完全没有副作用。由于在输注AFM13-NK细胞前，患者需要接受“淋巴细胞清除”（Lymphodepletion）的化疗方案（包含氟达拉滨Fludarabine和环磷酰胺Cyclophosphamide），目的是为输入的NK细胞“腾出空间”并创造更有利的生存环境，这种化疗本身会导致可预期的骨髓抑制（Myelosuppression），即白细胞、红细胞和血小板的暂时性降低。研究中观察到了较高比例的中性粒细胞减少（Neutropenia，3/4级约占71%）和血小板减少（Thrombocytopenia，3/4级约占38%）。但这些血细胞减少通常是暂时的、可逆的，并且可以通过支持性治疗（如使用升白针G-CSF）进行管理。值得注意的是，即使治疗延长到四个周期，严重中性粒细胞减少的发生率并未累积增加，但血小板减少在第三、四个周期后似乎更为明显，不过并未导致任何患者出现出血事件。

此外，输注AFM13本身可能引起轻微的输液相关反应（Infusion-related reactions），在总共349次AFM13输注中发生了27次（占比7.7%），绝大多数（26次）为1级或2级的轻度反应，只有1次达到3级。而输注AFM13-NK细胞的反应则更为罕见，仅有1例（占比2.4%）为2级反应。

令人遗憾的是，研究中有3名患者因病毒性肺炎（Viral Pneumonia）死亡，其中一例为COVID-19（发生在疫情期间），发生在最后一次治疗后的6至18个月。这提醒我们，这些本身经过多线治疗、免疫系统可能本就脆弱的患者，在接受强效免疫抑制（化疗）和细胞疗法后，长期来看可能面临更高的感染风险。研究者也注意到，这三位患者的基线免疫球蛋白G（IgG）水平较低。这提示未来可能需要更关注患者的免疫重建和感染预防。此外，还有一名患者在治疗结束后4个月死于病因不明的缺血性中风（Ischemic stroke）。另有两名患者在淋巴瘤复发后被诊断出骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome），这可能与之前的多线治疗有关。

但总体而言，与现有的一些细胞疗法相比，AFM13-NK展现出的“温和”安全性特征，特别是完全避免了CRS和ICANS这两大棘手难题，无疑是其巨大的优势和亮点。

战果斐然！点燃希望的数据：高达93%的缓解率！

安全性过关是基础，疗效才是最终目的。尽管这只是一项旨在评估安全性和剂量的早期（Phase 1）试验，其揭示的初步疗效数据已经足够令人振奋，尤其考虑到参与试验的都是病情极其复杂的难治性患者。

研究结果显示（评估时间点为每个治疗周期第28天及之后每3个月）：

总体缓解率（Overall Response Rate, ORR）高达92.9%！ 这意味着在42名接受治疗的患者中，有39人的肿瘤出现了客观上的缩小。这个数字在如此难治的患者群体中是极为罕见的。

完全缓解率（Complete Response, CR）达到了66.7%！ 这表示有28名患者体内的肿瘤病灶甚至完全消失（通过PET-CT影像学评估达到-100%代谢活性降低）。达到完全缓解是获得长期生存的关键一步。

在霍奇金淋巴瘤（HL）患者亚组（n=37）中，效果更为突出： ORR为97.3%，CR率高达73%！

疗效快速且广泛： 肿瘤缓解在所有三个剂量水平（10⁶, 10⁷, 10⁸ cells/kg⁻¹）都观察到了，并且无论是淋巴结内的病灶，还是扩散到肝脏、肺、骨骼、心包等淋巴结外的病灶，都对治疗产生了反应。

缓解程度随治疗加深： 值得注意的是，有10名患者在第一个治疗周期后仅获得部分缓解（Partial Response, PR），但在接受第二个周期治疗后，成功转化为完全缓解（CR）。这提示多周期治疗可能带来更深层次的疗效。

攻克CAR-T耐药难题： 试验中纳入了4名曾接受过CD30 CAR-T细胞治疗但最终失败（疾病进展）的HL患者。令人惊喜的是，这4名患者在接受AFM13-NK治疗后，全部达到了完全缓解！这表明AFM13-NK疗法对于那些对CAR-T产生耐药的患者，可能提供了一条新的有效途径。

那么，这些缓解能持续多久呢？在中位随访时间达到20个月（范围12-40个月）时：

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