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STM丨鲁伯埙、刘聪、王坚联合团队发现调控αsyn蛋白水平的新因子——MEK1/2

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-06-03 08:33

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，鉴定出 MEK1/2 抑制剂 C084 可降低细胞内 αsyn 水平，并通过检测 C084 及其 8 个结构类似物以及一个非结构类似物但同样是 MEK1/2 抑制剂的 C425 对 MEK1/2 激酶活性的抑制与对 αsyn 水平的降低作用，证实了 MEK1/2 抑制剂抑制激酶活性与降低 αsyn 蛋白水平之间存在强正相关性（图 1 ）。

图 1 MEK1/2 抑制剂和类似物可降低 αsyn 蛋白水平

MEK1/2 抑制剂降低可溶性与病理性 αsyn 蛋白水平的疗效在多种细胞系与小鼠原代培养神经元模型得到了充分验证。随后研究团队对其具体的分子作用机制进行了系统的探究，揭示了 MEK1/2-ERK2 信号通路通过独立但互补的双重通路的分子作用机制：一方面通过降低 TFEB 在 Ser142 处磷酸化水平促进其核内表达，进而激活自噬降解可溶性 αsyn 蛋白；另一方面通过抑制 PLK2 激酶 mRNA 水平减少丝氨酸 129 磷酸化 αsyn （ p-αsyn ）的生成；自噬与 PLK2 共同介导 MEK1/2 抑制剂调控 αsyn 聚集体水平（图 2 ）。