有抗体就能清除病毒吗？认识抗体的复杂性

返朴 · 公众号 · · 2020-02-15 08:06

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。 所有这些病毒蛋白质都是异己的蛋白质，对于任何一种异己的蛋白质，机体都有可能产生专门针对它的抗体。 因此，新型冠状病毒感染人群，个体体内可以产生多种不同的针对病毒的抗体。

大部分抗体缺乏抗病毒效应

既然机体产生了针对病毒的多种抗体，那么每种抗体是否都发挥抗病毒的保护作用？答案是否定的。抗体要发挥抗病毒的作用， 前提条件是 抗体要识别并结合病毒颗粒。 但是，非结构的病毒蛋白不存在于病毒颗粒中（存在于被感染的细胞内），因此，针对这一大类病毒蛋白质的抗体，其实是没有抗病毒作用的。那么，抗体针对存在病毒颗粒中的蛋白质（所谓针对，通俗讲就是一个萝卜一个坑，这种抗体特异性地结合这种蛋白质），是否就有抗病毒作用？答案是，只有针对病毒表面蛋白质的抗体才可能产生抗病毒的效果。新型冠状病毒表面是一层包膜，针对包膜里面的病毒蛋白质，抗体无法接触到，因此，这部分抗体也不具有抗病毒的效应。总之，病毒颗粒感染机体后，体内可产生针对病毒蛋白质的多种不同的抗体，但大多数抗体其实没有抗病毒的作用，只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体，才可能有抗病毒作用。

有效抗体抗病毒的作用方式

ACE2抗体的阻断模式图。图片引自：https://www.rndsystems.com

识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体，能够产生抗病毒作用，那么这些抗体发挥作用的途径又是如何？冠状病毒颗粒致病是通过病毒颗粒表面spike蛋白（钉子蛋白）与肺部上皮细胞表面的一种称为 血管紧张素转化酶2 （angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）的蛋白质结合，ACE2随后发生形状结构的变化，导致病毒进入细胞内，并利用细胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂类分子，通过化学反应合成新的病毒颗粒，这些新的病毒颗粒释放到细胞外，利用同样的方式，感染周围正常的细胞。针对spike蛋白的抗体，结合病毒颗粒表面的spike蛋白，阻断spike蛋白与ACE2的结合，这也就阻断了病毒进入细胞。 这种针对spike蛋白的抗体，就是所谓的中和性抗体。 中和性抗体通过阻止病毒入侵细胞，而发挥保护作用，是抗体发挥抗病毒效应的主要力量。 冠状病毒表面还有包膜蛋白以及膜蛋白，但是这两种蛋白质可能并不介导病毒进入细胞，因此，抗体与包膜蛋白或者膜蛋白结合，可能不影响病毒进入细胞，但是如果这种结合影响到spike蛋白的构象（三维空间结构），使得spike蛋白与ACE2不能很好结合，则可以妨碍病毒进入细胞（这种情况的可能性偏低）。针对包膜蛋白或者膜蛋白的抗体，其与病毒表面的相应蛋白结合后，即便不影响spike蛋白介导病毒进入肺上皮细胞，但是却可以介导机体免疫细胞对病毒颗粒的吞噬。这是由于吞噬细胞表面有特定的蛋白质（称为Fc受体），能够识别抗体的树干部分，即恒定区。这样抗体，通过其可变区与病毒结合，通过其恒定区与吞噬细胞结合，从而大大促进了吞噬细胞对病毒颗粒的吞噬，而被吞噬的病毒在吞噬细胞内被分解清除。综上， 抗体发挥作用的途径分为两类： 中和性表面抗体与病毒结合阻止病毒进入细胞 （御敌于国门外）； 非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬、清除病毒 （杀敌于国门内）。

抗体抗病毒不利的方面

非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬，这种免疫细胞主要就是巨噬细胞（人体内专职的吞噬细胞）。巨噬细胞将病毒吞入后，病毒颗粒被包裹在一种称为内吞体的囊泡里面，随后内吞体离开细胞表面向细胞中心移动，在此过程中与一种称为溶酶体的囊泡融合，而溶酶体内含有各种各样的水解酶，能够水解病毒，从而消灭了病毒。但在免疫系统进化出这样一种抗病毒的机制的同时，病毒也在进化，在利用一切手段逃过吞噬杀伤。其中一种机制是，在内吞体与溶酶体融合之前，病毒就逃离内吞体。如何逃离呢？内吞体包裹病毒后，内吞体囊腔内液体逐渐酸化（pH值降低），病毒可以借助酸化而脱去最外层的包膜，裸露出病毒核酸，并顺势将病毒核酸从内吞体中转运至细胞浆中，在细胞浆中病毒核酸可以进行复制，形成新的病毒颗粒并被释放至细胞外。这样， 病毒借助表面抗体，将免疫细胞转变为病毒的中间体，以逃逸免疫杀伤。

病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的事情，更坏的是， 病毒有可能通过巨噬细胞，促进炎症风暴。 新型冠状病毒对肺部细胞的损伤，一般不会直接导致病人的死亡，导致病人死亡的主要原因是非特异性的免疫细胞过度激活，释放出大量促炎因子，典型如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等，形成所谓的细胞因子风暴，学名为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS ）。CRS的病理损伤主要表现在毛细血管。毛细血管管壁是由单层血管内皮细胞排列而成，内皮细胞之间缝隙小的仅1-2纳米，大的也只是5-8纳米，这是由于内皮细胞与内皮细胞相接壤部分，其表面均有众多的连接蛋白，彼此紧密连接，从而导致如此小的缝隙。但是上述的促炎因子作用于肺组织的毛细血管内皮细胞，使得内皮细胞表面不再表达或者大大降低连接蛋白的数量，这样内皮细胞间的缝隙，一下子变得非常大，毛细血管内的血液就从增大的缝隙间流出，填充肺泡，这就是炎症风暴。那么， 引发炎症风暴的细胞因子究竟是由什么样的免疫细胞所释放？ 巨噬细胞是罪魁祸首。 巨噬细胞是机体重要的一线防御细胞，数量众多。病毒感染巨噬细胞，能够迅速激活巨噬细胞，诱导巨噬细胞释放促炎因子，但当病毒在巨噬细胞内大量繁殖时，巨噬细胞的激活就格外强烈，能够释放超量的促炎因子，引发细胞因子风暴。