起始物料怎么选，FDA、EMA、ICH和CDE告诉你

正文

请到「今天看啥」查看全文

国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。

欧洲药典委员会（EDQM）在2011年度CEP证书首次申请评估发现的十大缺陷问题中起始物料选择不合理排在第二位。 其描述为推荐的起始物料不被接受。 申请中申请者越来越建议采用较短的合成路线，采用复杂的产品作为起始物料，而审核人员认为复杂的物料为中间体非起始物料。 一旦合成路线过短采用复杂的物料作为起始物料，可能会导致审评人员提出异议并要求重新确定合成路线向前延伸的起始物料

2. 国内外对起始物料选择的基本要求

通过对美国、欧盟、ICH和CDE关于化学合成原料药起始物料选择的基本原则和依据进行综述和对比，并结合国内化学原料药研发的现状，提出起始物料选择的依据以供大家参考。

FDA对起始物料选择的主要原则为： 1）.起始物料是原料药结构的重要组成部分；2）. 起始物料可以从商业渠道获得，如果拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品领域作为商品销售并广泛应用，则无需论证，否则需要论证选择其作为起始物料的合理性；3）. 起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱有详细的说明；4）. 起始物料与原料药之间有多个合成步骤；5）. 起始物料的结构不能过于复杂，采用通用技术应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物。

EDQM明确提出确定起始物料的依据为： 1）. 起始物料不应该和最后的活性物质的结构在相对大小和复杂性方面很接近，但是取决于最终活性物质的步骤数；2. 多重合成步骤应该将起始物料和最终的活性物质分开，一个合成步骤是合成中共价键断裂或形成的阶段，一个只含有1-2步的合成工艺一般认为最终活性物质质量的控制是不全面的，只有极少数的较短合作路线是可以被接受的比如简单的分子或推荐的起始物料就是CEP证书规范的对象；3）. 工艺的全面描述应该包括涉及安全（杂质）和或疗效具有关键作用的全部合成，例如基因毒物质使用或者形成的步骤，对活性物质整体立体化学有影响的步骤或者生物催化剂转化的步骤。商业可得是确定起始物料的一个不充分的论证理由，除非提供上面描述的额外理由，否则起始物料由客户合成生产和那些商业可以采购的起始物料是不被接受的；4）. 供应商应提供起始物料本身的制造信息，包括流程图其涵盖足够的合成步骤和关于合成中使用的溶剂、试剂盒催化剂的信息，

请到「今天看啥」查看全文