肿瘤光动力治疗用纳米药物研究进展（独家原创）

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TiO 2 ）是一种天然存在的钛氧化物，在光催化、光降解、电化学、传感器等领域已得到广泛的应用。 TiO 2 作为 PDT 的 PS 具有毒副作用低、稳定性高及良好的生物相容性。 Hou 等 设计构建了一种 TiO 2 包衣的上转换核 - 壳结构的纳米药物（ UCNPs@TiO 2 NCs ），克服了 TiO 2 作为 PS 时激发光组织穿透深度低的缺陷，将组织穿透深度高的 NIR 在体内有效地转换为 UV ，激发 TiO 2 产生 ROS ，发挥 PDT 抗肿瘤的治疗效果。

氧化锌（ ZnO ）纳米粒的光学活性与 TiO 2 类似， Zhang 等 分别将 ZnO 纳米粒和 TiO 2 纳米粒与肝癌细胞 SMMC-7721 共孵育，采用 2 ' ， 7 ' - 二氯荧光黄双乙酸盐（ DCFH-DA ）探针测定细胞内的 ROS 含量，并通过 MTT 法比较 2 组的细胞毒性。结果表明， ZnO 纳米粒和 TiO 2 纳米粒均能够作为 PS ，产生 ROS ，发挥抗癌活性，且这 2 种纳米粒的 ROS 产率和细胞毒性并无显著性差异。

3.1.2 改善光敏剂物理化学性质的纳米药物

目前获美国 FDA 批准应用于临床的 PS 中 90% 为疏水性药物，一方面疏水性有利于 PS 在肿瘤细胞中的聚集和滞留，原因可能为疏水性的 PS 能够与低密度脂蛋白（ LDL ）结合，进而被肿瘤细胞过量摄取，另一方面疏水性导致 PS 在生理环境下聚集成团，不利于给药。将纳米材料应用于 PDT 治疗中能够有效改善 PS 的物理化学性质， Hinger 等将双氢叶吩类 PS m- 四羟基氯苯酚（ mTHPC ）包载于纳米乳中，提高了 mTHPC 的水溶性和生物利用度，增强了 mTHPC 的光敏感性，较单独使用 mTHPC 的抗肿瘤效果更好。 Muehlmann 等 的研究表明，将强疏水性铝氯酞菁 PS （ AlPc ）与聚甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物形成纳米药物后，能够提高水溶性，且 1 O 2 的产率是 AlPc 的 10 倍。

3.1.3 提高光敏剂靶向性的纳米药物

1976 年， Birrenbach 等 首次将纳米载体应用于疫苗的转运，从而实现疫苗的靶向转运和缓慢释放，达到更好的免疫效果。目前已有多种治疗肿瘤的纳米药物被批准上市或进入临床研究。抗肿瘤纳米药物一般需要实现药物的特定释放过程，而 PDT 纳米药物不需要特定释放过程， O 2 分子能够扩散进入纳米粒内部，产生 ROS ，发挥 PDT 治疗作用。

根据纳米载体的特性，可将 PS 靶向纳米药物分为 2 类。一类是可生物降解的纳米载体，主要包括有机高分子材料，例如基于天然大分子的纳米粒，基于磷脂材料的脂质体和基于合成高分子材料的纳米粒、胶束及纳米囊等。 Butzbach 等 设计了一种叶酸修饰的白蛋白包覆的 β - 咔啉纳米药物，可实现肿瘤的特异性靶向，提高 PDT 治疗效率。 Kim 等 采用膜融合脂质体包载酞菁锌（ ZnPc ），能够实现肿瘤细胞膜的选择性转运，较传统阳离子脂质体的 PDT 治疗效率提高了 2 ~ 3.5 倍。细胞死亡机制研究表明，特异性分布于细胞膜的 ZnPc 在激发光照射下产生的 ROS 导致细胞膜迅速破坏，诱导细胞坏死。 Syu 等 成功构建了包载 PS mTHPC 的二嵌段共聚物聚（ 2- 乙基 -2- 唑啉） - 聚乳酸（ PEOz-PLA ）纳米胶束，并在其表面修饰叶酸靶向分子，提高 mTHPC 在肿瘤部位的分布，对肿瘤生长抑制率提高至 92% 。

另一类是不可生物降解的纳米载体，主要是由无机材料组成，例如硅纳米粒、磁纳米粒和金纳米粒等，且具有特殊的光学特性、多孔性质、粒径和形貌的可调控性、表面可修饰性等优势。 Ma 等 采用 PEG 和叶酸（ FA ）修饰的中空介孔硅（ HMSNP ）包载 PS 原卟啉 IX 前药 5- 氨基酮戊酸（ 5-ALA ），成功构建了 5-ALA@HMSNP-PEG+FA 纳米药物，用于皮肤癌的靶向治疗，结果在相同肿瘤细胞死亡率的情况下，所需 5-ALA 溶液的浓度为 12 mg · L -1 ，而制成纳米药物后仅需 3 mg · L -1 。 Dixit 等 利用转铁蛋白（ Tfpep ）包载 PEG 化的金纳米粒，提高 PS 前药二氢酞菁 4 （ Pc4 ）在脑肿瘤部位的分布，从而提高治疗效率。 Tan 等 采用配位聚合法将 ALA-Zn 2+ 包载于磁性氧化铁纳米粒表面，构建了具有壳核结构的 Fe 3 O 4 @ ALA-Zn 2+ 纳米药物。该纳米粒具有较高的载药量（ 17% ），且具有快速磁响应性和 pH 敏感性，在酸性 pH 条件下，能够迅速释放 ALA 。在 630 nm 激发光照射下， Fe 3 O 4 @ ALA-Zn 2+ 对膀胱癌细胞（ T24 ）的抑制率较 ALA 溶液提高了 20% ，对肿瘤细胞的靶向性也进一步改善。 Vankayala 等 将具有细胞核靶向功能的 TAT 多肽共价结合于 Au 纳米簇表面，从而实现细胞核靶向功能，在 980 nm 光照射下，产生的 ROS 能够高效地损伤 DNA 分子，提高 PDT 治疗效果。

3.2 提高组织穿透深度

应用纳米药物提高组织的穿透深度，主要包括 4 个策略： 1 ）利用纳米药物的光能放大作用，将能量较低的长波长光转换为能量较高的短波长光，例如上转换纳米药物及双光子激发的纳米药物； 2 ）利用纳米闪烁体将 X- 射线转换为可见光，激发周围的 PS ，实现深层组织的 PDT ； 3 ）利用高速带电粒子在特定介质中传播速度高于光速时，发出的可见光（ 250 ~ 600nm ），可激活周围的 PS ； 4 ）利用生物发光能量转移系统，在生物体原位产生光源，激发 PS 。

3.2.1 基于上转换材料的纳米药物

上转换发光纳米材料（ UCNPs ）具有特殊的光学特性，通常由无机基质及镶嵌在其中的稀土掺杂离子组成，能够通过反斯托克斯发光效应连续吸收一个或多个低能量的光子转换为一个高能量的发射光子。通过控制稀土掺杂离子及其结构可实现 UCNPs 将 NIR 转换为可见光或紫外光。将 PS 包载于 UCNPs 中形成纳米药物，并利用 UCNPs 的光能转换作用，激活 PS ，用以克服 PDT 组织穿透深度低的缺陷。

UCNPs 包载 PS 主要包括 3 种策略。第 1 种是共价结合，将 PS 通过化学键直接结合于 UCNPs 表面。该策略的优势是操作简单，能防止 PS 的早期泄露；缺陷是载药量低，且为了能够增加 UCNPs 纳米药物的水溶性和生物相容性，故常用水溶性的 PS 。但是大部分的 PS 为脂溶性，因此限制了共价结合方法的应用。 Punjabi 等 将 ALA 共价结合于 UCNPs 表面，构建了 PDT 治疗用纳米药物 α-NaYF 4 :Yb ， Er@CaF 2 -ALA ，其对肿瘤的治疗深度达 1.2 cm 以上。第 2 种策略是通过疏水 - 疏水相互作用或静电作用力将 PS 包载于 UCNPs 表面，疏水性 PS 主要采用这种方式与 UCNPs 结合，由于两者空间距离更为接近，使得能量转移效率能够达到 96.3% ，提高了 ROS 的量子化产率。 Gao 等 将 ZnPc 包载于两亲性壳聚糖衍生物（ SOC ） 修饰的 UCNPs 中，并进一步在其表面修饰肿瘤靶向配体 c （ RGDyK ），制备的 c(RGDyK)-SOC-UCNP-ZnPc 纳米药物不仅具有对肿瘤血管的主动靶向性，还能够激活深部组织的 PS 。第 3 种策略是在 UCNPs 表面包覆一层多孔硅用于包载 PS 或直接包覆具有光学活性的 TiO 2 。多孔硅对 PS 亲疏水性并无限制，对阳离子 PS 的包载作用更强，并且能够通过调节孔径大小控制载药量。 TiO 2 包覆的 UCNPs 纳米药物无 PS 泄露，结构稳定。 Lucky 等 报道，将 TiO 2 包覆于 UCNPs 表面形成壳核结构的纳米药物，在无 PS 分子存在的情况下仍能够稳定地产生大量 ROS ，发挥 PDT 抗肿瘤作用。

3.2.2 基于双光子激发的纳米药物

双光子吸收（ twophotonabsorption ， TPA ） PS 能够吸收 2 个相同或不同频率的光子，发射可见光，激活 PS ，从而产生 ROS ，克服 NIR 因能量低而无法达到 PDT 治疗效果的缺陷。 TPA PS 与 UCNPs 不同之处在于其需要同时吸收 2 个光子能量，因此 TPA 光源一般为飞秒脉冲 NIR 激光束。 TPA 具有焦平面小、能量高，只能激发特定的 PS ，对正常组织损伤低的优势。将纳米材料应用于 TPAPDT 中，一方面能够作为载体材料，实现 TPA PS 在体内有效转运，另一方面能够增加 TPA 截面，提高 ROS 的量子化产率。目前研究的双光子激发纳米药物主要是基于半导体量子点（ QDs ）、 Au 纳米材料、硅纳米材料、碳纳米材料 及聚合物纳米材料 等。 Fan 等采用聚合物对 QDs 进行包覆，可将 ROS 的量子化产率从 0.33 提高至 0.84 ，组织穿透深度提高至

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