主要观点总结
本文主要介绍了RAS家族在癌症中的作用，以及科学家如何关注到SMP蛋白质复合体，特别是SHOC2作为潜在抑制RAS通路的靶点。文章详细描述了SHOC2与RAS蛋白的相互作用机制，以及诺华团队针对NRAS Q61突变的研究，包括通过高通量筛选找到可破坏SHOC2与NRAS Q61相互作用的化合物6，并验证了其抑制NRAS Q61黑色素瘤细胞的增殖的效果。最后，文章也提到了将SHOC2作为治疗靶点的潜在挑战和可能带来的新治疗选择。
关键观点总结
关键观点1: RAS家族在多种恶性肿瘤发展中的重要作用
RAS家族成员众多，长期以来有着“不可成药”魔咒，直接靶向RAS的新药面临获得性耐药等问题。科学家尝试绕开RAS本体，从上下游通路寻找新的治疗切入点。
关键观点2: SMP复合体成为抑制RAS通路的潜在靶点
SMP复合体在RAS信号通路中起关键作用，不止MRAS，HRAS、KRAS、NRAS等RAS家族蛋白也能形成蛋白复合体。大规模基因筛选分析显示，携带特定RAS突变癌细胞系对SHOC2存在特异性的生存依赖现象。
关键观点3: 诺华团队针对NRAS Q61突变的研究
诺华团队研究发现，常见的致癌突变NRAS Q61可直接与SHOC2结合，以SHOC2为靶点能有效破坏其相互作用并抑制下游MAPK信号转导。研究者通过高通量筛选得到可与NRAS Q61竞争结合SHOC2的小分子化合物6，并验证了其特异性抑制NRAS Q61黑色素瘤细胞增殖的效果。
关键观点4: SHOC2作为靶点的挑战与潜在治疗选择
SHOC2作为支架蛋白，破坏其功能的后果可能更复杂、更不可预测。但如果能成功靶向SHOC2，将为RAS突变癌症的治疗提供新的选择，尤其有助于解决RAS和RAF抑制剂的耐药问题。
正文
也就是说，在RAS-MAPK级联中，SMP复合体是一个关键的节点。
那么自然，SMP复合体也就成了科学家们关注的抑制RAS通路的潜在靶点之一。有研究发现，不止MRAS，HRAS、KRAS、NRAS等RAS家族蛋白也能以类似的机制形成蛋白复合体，而且大规模基因筛选分析结果显示，
携带特定RAS突变癌细胞系对SHOC2存在特异性的生存依赖现象
。显然，SHOC2的作用不可小觑。
在昨天的《自然》杂志上，诺华团队发表了新论文，
研究者证实，常见的致癌突变NRAS Q61可直接与SHOC2结合，以SHOC2为靶点能够有效破坏其相互作用并抑制下游MAPK信号转导。
研究者通过高通量筛选得到了可与NRAS Q61竞争结合SHOC2的小分子化合物6，并在实验中证实化合物6能够减少NRAS Q61黑色素瘤细胞的增殖，但不影响BRAF突变癌细胞系。
其实，研究者在最初对多种常见的RAS热点突变进行了全基因组慢病毒sgRNA文库筛选，在这个过程中发现
SHOC2
敲除对RAS Q61突变功能尤为致命。考虑到目前还没有SHOC2靶向药物，而且RAS Q61也是我们束手无策的致癌突变，所以研究者将后续的研究重点放在了SHOC2上。
