正文
生物仿制药借用制药行业及其监管机构多年使用的科学原则。生物制剂的生产工艺的通常由于各种各样的原因如生产规模，提高效率，或者生产设备需要更新或换代的现代化等而发生变动。为允许生产工艺变动的发生，而不需要公司开展新的临床开发计划，监管者创造出了可比性概念，以确定变更前后的产品是否足够相似，以便在同一产品标签下进行销售。
国际协调会议在欧洲，美国和日本使用的Q5E三方可比性指南指出，可比性研究旨在提供分析证据，生物药物在制造过程变化前后具有高度相似的质量属性（分子结构）。一旦观察到差异，研发者则必需证明此差异对于安全性，有效性以及免疫原性无不良影响。如果制造商可以仅通过分析研究来提供可比性的保证，则产品变动的后期非临床或临床研究是不必要的。然而，如果没有确定分子属性与安全性和活性之间的关系，并且观察到分析差异，那么进行分析的组合可能是合适的，用于表明生物仿制药与其参考药物没有临床上有意义的差异，继而形成欧洲生物仿制药监管途径的基础。
欧盟是世界上第一个定义生物药物批准政策和法律框架的地区。1998年，一份制定生物技术衍生产品可比性指南的概念性文件可以看作是监管的起始点，随后，2001年，欧盟立法中首次提出了“类似生物医药产品”的概念（2001/83 / EC指令），2003年，附件1纳入“指令”，使生物仿制药品的营销授权和制备过程更加清晰，准确。附件1申明，除了使用药物，化学和生物学数据来证明生物相似性外，生物等效性和生物利用度数据也需提供。此外，考虑到每个单独的药用产品的具体特征，将根据具体情况确定附加数据的类型和数量（即毒理学和其他非临床和适当的临床数据）。该指令在2004年得以进一步的修改，其中列入了一个条款，即允许在原研药的专利期满之前进行生物仿制药的全面开发。
随着生物仿制药的法律框架的建成，EMA与人类医药产品委员会Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)生物技术工作组，生物仿制药产品工作组联合发布特别指导原则用以解决生物仿制药研发，生产，测试以及法规等各方面的问题。2005年，EMA发布了生物仿制药总体指南，其后在2006年通过了两项有关生物仿制药开发的质量，临床和非临床问题的具体指南;
最近它们也得以更新。关于免疫原性评估的产品指南和指导（图1）亦可获得。
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图1有关生物仿制药开发和批准的EMA指南概述。
缩写：EMA，欧洲药品管理局; GCSF，粒细胞集落刺激因子; GH，生长激素; iFNα，干扰素α; iFNβ，干扰素β。
从本质上讲，生物仿制药发展计划的指导原则旨在最好的方式建立生物仿制药与其参比试剂间的相似性，最终确保既往在参比药物产品中已经证明了的安全性与有效性能够适用于生物仿制药。生物仿制药的开发和批准要求与那些传统的，化学衍生小分子药物的通用版本不同。对于后者，通常监管机构仅要求药理方面的生物等效性数据。生物仿制药的开发是以最先进的分析技术为基础，用以以表征参考药物和生物仿制药（图2）。EMA要求发起人在所有物理化学和生物学属性方面展示两种药物之间的高度相似性。因此，生物仿制开发制造过程可能涉及早期发展的多次迭代，并且在同一发展阶段需要比起始药物所需要的时间更多的时间。通常在整个开发计划中建议采用逐步的方法，从全面的物理化学和生物学表征开始，通常通过不同的测定法用于在正交方法中评估相同的属性（表1）。过去十年的一个趋势是可能通过体外测定来替代非临床体内测试，以反映动物保护立法的变化。体内研究和临床研究的程度和非临床的性质要执行依赖于在先前步骤中获得的证据的水平，包括物理化学，生物的稳健性，以及非临床体外数据。一般来说，临床数据的目的是解决先前步骤所显示的微小差异，并确认生物仿制药和参考药物的相似临床表现; 因此，在设计，行为，终点和/或群体方面的研究应该足够敏感以便检测到这些差异。有趣是，分析方法的不断进步已经引起人们的关注，结合分析表征，比较药代动力学以及上市后市场监管可与大量的预备批准研究来证明治疗等效性相比能够提供更多的可区别性证据。
