正文
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转运正确的位置
——
大脑神经元的
初级纤毛
（
primary cilia
）
。
这一定位过程一旦失效，饱腹信号链条随之中断，会让大脑误认为身体处于饥饿状态，触发持续进食，最终导致肥胖。
神经元上的
初级纤毛
（
primary cilia
）
这种天线状结构在大脑的能量平衡调控中发挥着关键作用。在下丘脑
室旁核
（PVH）
，这些纤毛中存在黑皮质素-4受体
（MC4R）
和腺苷酸环化酶3
（ADCY3）
，这两种蛋白都与肥胖有关。
为了加快发现与能量平衡有关的基因，研究团队对小鼠进行了随机诱变的正向遗传筛选，随后进行了
自动化连锁分析
（
automatic meiotic mapping
）
。通过这种方法，研究团队发现了多个与
初级纤毛
（
primary cilia
）
相关的基因——初级纤毛是大多数神经元表面伸出的微小天线状结构。
破坏纤毛功能的遗传性疾病常常会导致肥胖。MC4R 及其下游信号传导介质 ADCY3 均定位于神经元纤毛，它们在纤毛上的错位会导致肥胖。然而，黑皮质素信号在纤毛内发挥作用的机制以及纤毛功能障碍如何导致肥胖，目前尚不清楚。
研究团队在基因筛选中发现了两个与肥胖相关的突变——
expansive
、
extensive
，它们是由孤儿G蛋白偶联受体
（GPCR）
Gpr45
基因中不同的错义突变所导致的。在小鼠中敲除
Gpr45
基因会导致肥胖，证实了这两
种突变都会导致功能缺失。
进一步分析显示，
Gpr45
的缺失并没有影响能量消耗或运动，而是导致小鼠进食量增多，而将它们的进食量控制在与对照组小鼠相同的水平，则可使其肥胖表型恢复正常。
Gpr45
mRNA 在下丘脑室旁核
（PVH）
中高度表达，而 PVH 是调控进食的关键神经中枢。
Gpr45
在 PVH 中缺失，或在表达 MC4R 的神经元中的缺失，都会导致肥胖。
研究团队发现，GPR45 蛋白在培养细胞和 PVH 神经元中均仅定位于
初级纤毛
，其在纤毛中的定位由纤毛运输的关键衔接蛋白 TULP3 所介导。
GPR45 的过表达导致刺激性 G 蛋白亚基 Gα
s
在纤毛中积累，而该亚基在纤毛中的正常含量通常很低。相比之下，
Gpr45
基因敲除小鼠的 PVH 中纤毛 Gα
s
