正文
链) 和共刺激受体片段 (最常见的是CD28) 结合在同一CAR上的设计可以让T细胞不但能够识别特定抗原，而且可以分泌白介素-2 (interleukin-2) 并且在重复接触抗原后分裂增殖。
二代CAR设计是目前CAR-T疗法的主流。
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嵌合抗原受体(CAR)结构（图片来源：《自然》）
二代CAR设计大多利用抗体单链可变片段(single chain variable fragments, scFv) 来识别抗原，目前已经有100多种特异性CARs，而且至少有8种共刺激信号受体片段被研究人员使用。其中
被研究得最清楚的二代CAR设计方案是利用CD28和4-1BB共刺激域的CARs。
这两类设计都已经在治疗复发性B细胞癌变的临床试验中取得了明显临床效果。基于CD-28的CARs能够促进活跃的T细胞增殖，但是T细胞持续性 (T cell persistence) 有限。而基于4-1BB的CARs 诱导效应T细胞(effector T cell) 的能力相对较低，但是支持更长的T细胞持续性。
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CAR家族合成受体成员（图片来源：《自然》）
利用基因工程对T细胞的优化不只局限在表达不同的CAR或TCR来改变它们的抗原特异性上。
与CARs一起表达在T细胞中的其它人工合成受体可以达到提高T细胞效力或安全性的作用。
这些合成受体包括嵌合共刺激受体(chimeric co-stimulating receptors)、抗原特异性抑制受体(antigen-specific inhibitory receptors)和基于Notch的合成受体。这些合成受体给予研究人员更精准地调控T细胞激活的能力。
CAR-T细胞在临床应用上的典范：CD19 CAR-T疗法
CAR-T疗法在临床上的成功使用不但需要一个强有力的CAR，还需要一个合适的靶点。
这个靶点最好在所有肿瘤细胞表面表达，但是至少不在重要的正常细胞中表达。
CD19因为在大多白血病和淋巴瘤的肿瘤细胞表面表达而成为一个有潜力的靶点。靶向CD19虽然会造成B细胞发育不良，但是短期内患者可以耐受，而且清除B细胞可能阻止针对CAR的抗体的产生。
目前CD19 CAR-T疗法已经在治疗多种B细胞癌变的临床试验中获得了成功，其中包括急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)、慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 和弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma)。可喜的是虽然这些CAR-T疗法在CAR设计、转基因载体以及生产工序上有所不同，但是它们都获得了非常高的完全缓解率(complete response rate)，对ALL的效果尤其出色。
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CD19 CAR-T疗法的临床试验反应率（图片来源：《自然》）
值得注意的是同样的CARs在治疗ALL时获得的完全缓解率要高于CLL和淋巴瘤。目前关于T细胞在体内分布的临床数据还很少，
但是已有数据显示决定CAR-T细胞的疗效的原因更可能是肿瘤微环境中的抑制分子，而不是T细胞运输方面的障碍。
推广CAR-T疗法应用范围需要解决的问题
