原创 | Kras抑制剂调座次

昨天Mirati在EORTC-NCI-AACR年会公布了其Kras抑制剂的进展。G12C变异亚型抑制剂adagrasib在非小细胞肺癌一二期临床产生45%应答率，比现在领先的安进同类药物sotorasib（AMG510）在类似试验的35%应答率略高。但有人指出Mirati的ORR是可分析人群、而安进用的是所有参加试验人群，如果用全部人群计算adagrasib的应答率为33%、与sotorasib几乎一样。Adagrasib虽然在另一个主要G12C变异实体瘤CRC的应答率也很低（17%），但比sotorasib的7%略高，而且胰腺癌、卵巢癌、胆管癌各有一例应答，所以可能确实略胜一筹。Mirati也公布了G12D变异亚型MRTX1133的临床前数据，至少小鼠肿瘤控制活性非常好。今天Mirati上扬10%、而安进基本没动。

Kras是最著名的致癌基因之一，~30%的肿瘤有Kras变异。但因为这个酶的活性结合腔极性较大、而且内源性配体GTP结合力超强，所以一直是个不可成药靶点。后来意外发现一个别构结合腔、加上G12C的巯基可以用来形成共价键，现在已有Mirati和安进两个Kras抑制剂进入临床。虽然几个月前有人做空这个靶点，但Mirati股票一路飙升。而且sotorasib数据好的时候大家认为kras水涨船高、数据不好的时候认为Adagrasib会一枝独秀，所以Mirati没怎么跌过。Revolution也有一个Kras接近临床，今天刚刚与AZN达成合作协议。另外这条通路上游的SHP2抑制剂近几年也有重要突破，可能与Kras抑制剂联手控制这条通路失控的肿瘤。