从体外到体内：CAR-T 细胞疗法的进化之路

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CAR-T

现在，一些前沿生物技术公司已经给出了答案—— in vivo CAR-T ，也就是 在体内改造 T 细胞，原位生成 CAR-T 细胞 。将编码嵌合抗原受体 （CAR） 蛋白的基因递送至血液中的 T 细胞，直接在体内生成 CAR-T 细胞，从而避免了复杂的体外基因工程改造、扩增和保存，时间和成本也将大大降低。目前，已上市的 CAR-T 细胞疗法约为 50 万美元，体内原位 CAR-T 细胞疗法有望将价格降低一个数量级。

例如，CAR-T 细胞疗法先驱 Carl June、Bruce Levine 及 mRNA 疫苗研究先驱、诺奖得主 Drew Weissman 等人创立了一家名为 Capstan Therapeutics 的公司；CRISPR 基因编辑技术先驱、诺奖得主 Jennifer Doudna 参与创立了一家名为 Azalea Therapeutics 的公司，这些公司都致力于开发 i n vivo CAR-T。

实际上，随着大流行的结束，疫苗需求降低，mRNA 疫苗公司也纷纷进军 in vivo CAR-T。制药巨头们也注意到了这一趋势，通过投资、收购等方式，加入到了 in vivo CAR-T 的竞争中。例如， Capstan Therapeutics 就得到了诺华、辉瑞、拜耳、礼来、BMS 的投资；阿斯利康则在今年 3 月份以最高 10 亿美元的价格收购了 in vivo CAR-T 公司 EsoBiotec，该公司于今年 1 月启动了其首个 in vivo CAR-T 细胞疗法的人体临床试验。

虽然才刚刚进入临床阶段，但许多研究人员对这种更简单的 CAR-T 细胞疗法的潜力感到兴奋，认为这有可能挑战当前的治疗模式。

将体外疗法引入体内

以 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法为例，该疗法依赖于慢病毒载体，在体外将表达 CAR 的基因整合到 T 细胞中，从而构建出能够靶向表达 CD19 的 B 细胞肿瘤。

与这些已获批的体外 CAR-T 细胞疗法 （ ex vivo CAR-T） 类似，许多正在开发的 in vivo CAR-T 同样依赖于慢病毒载体来工程化改造 T 细胞。然而，在体外改造 T 细胞无需担心慢病毒载体将 CAR 基因导入其他细胞类型，但在体内就不一样了，研究人员必须找到能够特异性靶向 T 细胞

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