Cancer Discovery丨胆道肿瘤细胞系图谱揭示不同亚型的分子特征和潜在治疗靶点

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该 团队建立了包含 63 种 BTC 细胞系的资源库，其中 30 种为新开发的患者来源模型。通过全外显子测序、 RNA 测序和定量蛋白质组学分析，证实这些细胞系在基因组和转录组水平上与患者肿瘤高度一致。 首先，该团队证实了 EGFR 的 广泛依赖 性， 64% 的 BTC 细胞系依赖 EGFR 信号，且与 3p 染色体缺失相关 ， 3p 缺失的细胞系对阿法替尼高度敏感，而 3p 完整的细胞系则耐药。 就机制而言 ， 3p 缺失导致 VHL 、 PTPN23 等 EGFR 负调控因子丢失，从而增强 EGFR 信号依赖性。 提示 3p 缺失可作为 EGFR 抑制剂疗效的预测标志物。

通过 CRISPR 筛选 分析合成致死关系 ， 该团队发现 FGFR2 融合肿瘤依赖 SHP2 （ PTPN11 ） ， BRAF V600E 突变依赖 于 BRAF 和 MAPK 通路成员 （ MAP2K1 、 MAPK1 ） ， EGFR 抑制 可增强 KRAS 突变 肿瘤中 KRAS 抑制剂的疗效 等。此外， 不同解剖亚型的 BTC 表现出独特的依赖性 ， 例如 胆囊癌 （ GBC ） 依赖胆固醇代谢调控因子 SREBF1 和辅酶 A 合成酶 PPCDC ， 壶腹癌 （ AC ） 依赖微管蛋白 TUBB4B 和氨基酸转运体 SLC7A5 ， 肝外胆管癌

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