主要观点总结
本文介绍了最新研究对食物耐受机制的深入理解，揭示了一个由RORγt APCs、pTreg细胞、cDC1细胞和CD8αβ T细胞组成的复杂多细胞网络。研究发现，RORγt APCs启动食物耐受，pTreg细胞通过与cDC1细胞的联动维持耐受，面对携带食物抗原的病原体，身体会短期反击但不会留下长期伤疤。文章还讨论了该研究的临床意义和对相关疾病治疗策略的启示。
关键观点总结
关键观点1: 研究揭示了食物耐受的幕后机制，包括RORγt APCs、pTreg细胞等免疫细胞的作用和网络调控。
这项研究深入探讨了食物耐受的免疫学机制，指出RORγt APCs是启动食物抗原耐受的关键，而pTreg细胞通过与cDC1细胞的互动来维护这种耐受状态。研究还揭示了面对携带食物抗原的病原体时，身体如何通过短暂的反击来清除病原体，同时保持长期的食物耐受。
关键观点2: 研究指出免疫系统的精妙平衡，展示了在稳态和感染状态下的不同反应。
免疫系统在稳态下确保我们对食物的宽容，而在面临感染时，能够迅速切换模式，允许CD8αβ T细胞进行短暂而有效的反击。这种平衡机制对于理解和治疗与食物抗原相关的炎症性疾病具有重要意义。
关键观点3: 研究具有深远的临床意义，为相关疾病的治疗提供了新的视角。
通过对这一复杂网络的理解，研究人员可能会开发出新的治疗策略，通过精准调控RORγt APCs、pTregs或cDC1细胞的功能，帮助治疗食物过敏、乳糜泻、炎症性肠病等与食物抗原相关的炎症性疾病。
正文
为了进一步确认RORγt APCs是否是食物pTreg诱导的“充分条件”，研究人员构建了一种“嵌合小鼠”模型（MHCII-ONRORγt），让只有RORγt谱系细胞能够呈现抗原。结果出乎意料但又情理之中：即使只有RORγt APCs能够呈现抗原，小鼠体内依然能成功诱导食物特异性pTreg细胞，而且其数量与功能健康的对照组小鼠相当。这有力地证明了RORγt APCs在启动食物耐受中的核心地位。具体来说，在MHCII-ONRORγt嵌合小鼠中，RORγt+pTreg的比例可以达到30%到35%，与对照组的60%以上相比，虽然有所下降，但仍然能够有效诱导pTreg，远高于MHCII-OFFΔRORγt小鼠中几乎被完全抑制的情况。
研究还发现，RORγt APCs诱导pTreg分化依赖于整合素αvβ8（integrins αvβ8）对TGF-β的激活。这与它们诱导肠道微生物特异性pTreg的机制相似，表明了食物和微生物耐受可能共享一套核心的分子机制。
然而，令人意外的是，研究发现另一种重要的免疫细胞——先天淋巴细胞3（ILC3）在食物特异性pTreg诱导中并不具有相同的能力。尽管ILC3可以呈现抗原，但它们并不足以启动有效的食物特异性pTreg反应。这进一步强调了RORγt APCs在食物耐受起始阶段的独特且不可替代的作用。
既然cDC1不再是食物pTreg的“第一启动者”，那它们在食物耐受中扮演什么角色呢？这项研究给出了新的答案：cDC1更像是肠道中的“交通警察”，它们不负责启动食物特异性pTreg，而是参与调节CD8αβ T细胞的反应，并为pTreg的维持提供必要的“二次信号”。
研究发现，在体内只有cDC1细胞可以呈现抗原的嵌合小鼠（MHCII-ONClec9a mice）中，食物特异性pTreg细胞的分化是失败的。例如，在对照组小鼠中，OT-II细胞分化为pTreg的比例可以高达80%以上，但在MHCII-ONClec9a小鼠中，这一比例降至20%以下。这再次证实cDC1无法启动pTreg的生成。相反，在这些小鼠中，OT-II细胞和宿主的多克隆CD4 T细胞都倾向于分化成Th1细胞，表明cDC1在缺乏pTreg的情况下，会促进促炎反应。
那么cDC1的作用到底是什么？研究人员将目光转向了CD8αβ T细胞。他们发现，cDC1是诱导食物特异性CD8αβ T细胞反应的主要细胞亚群。当研究人员在小鼠体内特异性地耗尽cDC1细胞后，肠道中食物特异性CD8αβ T细胞的数量显著减少。在对照组小鼠中，食物特异性CD8αβ T细胞的数量大约为300个，而在cDC1被耗尽的小鼠中，这个数量下降到了不到100个，减少了超过60%。这些CD8αβ T细胞在稳态下并非“效应”细胞，而是表达驻留标记CD103，不表达效应标记KLRG1和CD107a，提示它们处于一种相对“平静”的状态。
pTreg与cDC1的“联动”：抑制CD8αβ T细胞的“嚣张气焰”
更有趣的是，研究发现pTreg细胞通过与cDC1细胞的相互作用，来限制食物特异性CD8αβ T细胞的过度扩张。
在无法生成pTreg的MHCII-OFFΔRORγt小鼠中，食物特异性CD8αβ T细胞的数量出现了显著增加。例如，在对照组小鼠中，食物特异性CD8αβ T细胞的数量约为50个，而在MHCII-OFFΔRORγt小鼠中，这个数量增加到了200个以上，增长了3倍多。这表明pTreg细胞的缺失，会解除对CD8αβ T细胞的抑制。
为了更直接地验证pTreg的抑制作用，研究人员进一步分析了嵌合小鼠模型。在能够生成pTreg但pTreg无法与cDC1有效沟通的MHCII-ONRORγt嵌合小鼠中，食物特异性CD8αβ T细胞的数量也有所增加。而在缺乏pTreg且Th1细胞大量扩张的MHCII-ONClec9a嵌合小鼠中，肠道食物特异性CD8αβ T细胞更是出现了“戏剧性”的扩张。这说明，除了pTreg的直接抑制外，Th1细胞的扩张也可能进一步促进CD8αβ T细胞的反应。
研究人员还通过活体双光子显微镜（two-photon microscopy）观察到，cDC1细胞在肠系膜淋巴结中与食物特异性CD4 T细胞和CD8 T细胞存在直接的相互作用。这种相互作用在喂食OVA（卵清蛋白）后18小时内就能观察到，并在39小时后变得更为明显。
那么pTreg是如何限制CD8αβ T细胞的呢？研究人员发现，pTreg细胞可能通过降低cDC1细胞表面共刺激分子CD80和CD86的表达来实现这一点。在pTreg存在的情况下，MHCII-有效（MHCII-sufficient）的cDC1细胞表面CD80和CD86的水平会降低，而这些共刺激分子是CD8αβ T细胞激活和扩张所必需的。当Treg细胞被耗尽时，CD8αβ T细胞在肠系膜淋巴结中出现了扩张。这表明pTreg通过影响APC的功能，从而间接调控CD8αβ T细胞的命运。
综合来看，这项研究提出，在稳态下，pTreg细胞通过“指导”cDC1细胞，限制CD8αβ T细胞的过度扩张，从而维持对食物抗原的耐受。cDC1从“启动者”转变为“维护者”和“调控者”的角色，参与到这个复杂的免疫网络中。
免疫系统的“两难”：如何区分“友善”的食物和“伪装”的病原体？
免疫系统面临一个巨大的挑战：如果食物中含有与病原体共享的抗原，或者病原体本身就表达食物抗原（就像一个“特洛伊木马”），身体该怎么办？是继续保持耐受，还是发起攻击？
