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在这项研究中，作者发现ER基因突变中三种存在此前不为人熟知的作用。这些突变不仅仅会导致其在雌激素缺失的情况下能够存活，而且能够启动其它基因的表达，从而促进肿瘤的恶化与转移。
利用CRISPR-Cas9基因编辑工具，作者鉴定出了对于ER突变十分重要的基因。在这些重要的基因中，CDK7格外受到研究者们的重视，原因在于其实一个潜在的药物靶点。事实上，Nathanael Gray博士等人此前开发出了实验性的CDK7抑制剂THZ1。细胞水平以及动物模型水平的研究结果表明联合使用THZ1以及内分泌抑制剂fulvestrant能够延缓肿瘤的生长，其效果明显强于单独使用上述药物。
“这些结果表明联合药物疗法能够解决ER阳性乳腺癌耐药性的问题。”作者们说道。
【3】Nat Commun：科学家在克服肿瘤多药耐药性上取得突破性进展
DOI: 10.1038/s41467-018-02915-8
肿瘤细胞对化疗产生耐性性——俗称多药耐药性——仍然是肿瘤复发和癌症转移的主要原因，但是最近的发现为肿瘤学家们带来了希望，他们可能在某天指引肿瘤细胞关闭自己的耐药性。
由马里兰大学帕克分校费舍尔生物工程学系教授Xiaoming "Shawn" He及来自其他五个研究机构的研究人员的新研究开发了一项新技术，可以使用特殊设计的纳米颗粒和近红外光治疗促使肿瘤细胞失去耐药性。这为化疗创造了一个窗口去治疗手术或者早期治疗遗留下来的最耐药的癌细胞。他们的新发现于近日发表在《Nature Communications》上。
“如果在这个治疗窗口内进行化疗，那么肿瘤学家门也许可以用很低剂量的化疗药物进行肿瘤治疗，这有助于改善治疗效果并降低化疗药物对正常组织的毒性。”He说道。肿瘤细胞产生耐药性的主要原因之一是过表达药物外排泵，它们是可以保护细胞的蛋白质，可以将细胞不需要的有毒物质泵出细胞。就像外排泵可以将毒素排出细胞以保护细胞一样，它们也会将几乎所有临床使用的化疗药物泵到胞外。
幸运的是，外排泵需要化学能量才能工作。因此通过切断外排泵的能量来源，肿瘤学家可以降低甚至消除细胞对化疗药物的耐药性。意识到这点后，He及其同事开发了一种新方法降低癌细胞中给外排泵供能的的三磷酸腺苷（ATP）的含量。
该研究团队包括来自俄亥俄州立大学、弗吉尼亚大学、密苏里大学医学院、上海中医药大学和印第安纳大学医学院的研究人员，他们将一种特殊设计的纳米颗粒靶向到了线粒体，线粒体是细胞将氧气和能量转变为ATP的能量供应站。一旦纳米颗粒到达线粒体，研究人员使用近红外光促使纳米颗粒发生化学反应消耗ATP，从而降低其浓度，切断外排泵的能量供应。这种治疗不仅减少了外排泵的表达，同时还减少了它们在细胞膜的分布。
研究团队的发现表明携载药物的纳米颗粒与近红外光联合使用可以有效抑制多药耐药细胞的生长，同时没有明显的系统毒性。尽管研究人员很久之前就使用纳米颗粒输送药物，但是He及其同事提出的方法仍然是克服癌细胞多药耐药的关键突破。
“这么多年来研究人员一直聚焦于使用纳米颗粒输送更多的化疗药物进入癌细胞，但是没有靶向耐药的根源。”He说道。“这意味着癌细胞会继续保持它们将药物排出胞外的能力，这也就限制了化疗的效果。为了解决这个挑战，我们研究小组不仅使用纳米颗粒输送化疗药物到肿瘤细胞内的靶向部位，同时还抑制了外排泵的功能，因此显著提高了化疗的安全性和疗效。”
