正文
在13,072例肺腺癌中，10,681例来自原发灶，2,214例来自转移灶（177例注释不明确）。总体队列中65%存在致癌驱动突变。无法获得关于分期和治疗线/既往治疗的信息。针对HER2、KRAS和MET的基因拷贝数，分析了致癌驱动基因突变的发生率，纳入或排除扩增基因相关突变（图1A-C）。HER2、KRAS和MET的基因拷贝数范围从2到>7个拷贝（图1A-C），所有3个基因的高拷贝数均导致致癌驱动基因突变频率降低。
图1. (A) HER2、(B) KRAS 和 (C) MET在拷贝数扩增阈值增加时，致癌驱动基因共突变发生率，纳入（左）或排除同驱动基因突变（右）。红色虚线表示最大参考值，蓝色虚线表示根据驱动重叠最低点（若存在）和样本量选择的CNG阈值
HER2 CNG肿瘤在拷贝数>4时显示癌基因突变重叠显著减少，无论是否包含同基因突变。在CNG≥6的阈值下，26.7%的HER2 CNG肿瘤为致癌驱动阳性，而CNG<6的肿瘤中平均65.2%为驱动阳性（图1A）。当排除HER2突变时，CNG≥6的HER2 CNG肿瘤中22.2%为驱动阳性（图1A）。
对于KRAS CNG肿瘤，绝大多数共突变是KRAS突变。在CNG≥6的肿瘤中，包含KRAS突变时44.0%病例为致癌驱动阳性，而CNG<6的肿瘤中65.0%为驱动阳性（图1B）。排除KRAS突变后，共发生的癌基因突变频率显著改变，与癌基因突变频率的关系变得更线性；排除KRAS突变后，8.8%的肿瘤为驱动阳性（图1B）。总体而言，排除同基因（KRAS）突变后，KRAS的驱动重叠频率随CNG增加而下降的幅度最低（与HER2或MET相比）（图1B）。
在MET CNG肿瘤中，CNG与致癌驱动因子共发生之间的关系在CNG>2.4以上呈半线性下降，然后在CNG>4左右趋于平稳（图1C）。与HER2类似，同基因突变排除对癌基因重叠曲线的形状影响最小。对于MET CNG≥4的肿瘤，33.2%为致癌驱动阳性，排除MET突变后26.3%为驱动阳性。相比之下，65.4%的MET CNG<4肿瘤为驱动阳性（图1C）。
2、扩增（Amp）与非Amp肿瘤的人口统计学和癌基因关联
研究者基于两个标准定义“扩增”（Amp）肿瘤的CNG阈值：（1）共发生致癌驱动突变频率达到最低点的基因拷贝数，例如MET在CNG≥4时最明显（图1C）。如果未检测到最低点，如HER2 CNG（图1A），（2）“Amp”组选择最高CNG，该CNG包含足够数量以允许分析特定致癌突变和临床结局。这些阈值在图1A-C中用垂直虚线表示。使用这些CNG阈值定义的扩增肿瘤非常罕见（MET为0.7%，HER2和KRAS为1%）。
