原创 | 改写蛋白生死簿：分子胶水

据S&P全球市场信息统计，2020年药王仍是艾博维的修美乐、全球销售198亿美元，而小分子药王则被施贵宝的Revlimid以121亿美元销售获得。Revlimid（通用名雷那度胺）是制药史上最大灾难药物反应停的类似物，上市多年后才搞清楚工作的分子机理是通过与链接酶Cereblon(CRBN)结合而诱导转录因子IKZF1/3降解起效。转录因子是一类高度不可成药靶点，而Revlimid是个分子结构非常简单的化合物。这个例子为诱导蛋白降解提供了一个高品位确证，小分子药王毕竟只有一个。

蛋白是执行细胞内化学反应的主要操刀手，传统药物一般通过调节蛋白的催化功能而起到治疗效果。但是蛋白除了催化功能还有其它功能如作为蛋白复合物的骨架，另外有些蛋白成药性差、如上面提到的转录因子，所以阻断催化功能并非总是管用、也不一定总能做得到。蛋白和任何其它物种一样都有寿命，阎王爷的生死簿写着每个蛋白的胞内存在时间。一般蛋白的胞内寿命约十几个小时，当然有的远长于这个、有的原短于这个寿命。早在90年代Schreiber就在研究环孢菌素等天然产物时发现这些化合物能通过与蛋白结合改变其构象而间接影响结合蛋白和其伙伴的稳定性，这类化合物现在统称为分子胶水。意思不是这些化合物像胶水一样与蛋白结合、所有药物要起效都要首先与蛋白结合，而是指与蛋白结合后能促进这个蛋白与其它蛋白结合、但又不一定是亲自把两个蛋白粘在一起，所以叫增粘剂更准确。