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），证实 IGF2BP3 对靶基因的调控依赖于 m⁶A 甲基化。机制研究表明，IGF2BP3 的 K76 乳酰化可增强其对耐药细胞中 m⁶A 修饰 RNA 的捕获能力，揭示乳酰化与 m⁶A 甲基化的功能协同性。
转录组富集分析显示，耐药细胞中甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢通路显著激活。PCK2 作为糖异生关键酶，为丝氨酸合成提供底物。功能实验证实，IGF2BP3 的 K76 乳酰化通过调控丝氨酸生物合成，增强耐药细胞的抗氧化能力并促进乐伐替尼耐药。
丝氨酸合成增加可激活一碳代谢途径，促进关键甲基供体 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）的生成。研究发现，IGF2BP3 的 K76 乳酰化通过上调 PCK2 表达促进 SAM 生成，而 SAM 的累积进一步增强 PCK2 的 m⁶A 甲基化，形成 “乳酰化 - PCK2-SAM-m⁶A 甲基化” 正反馈环路（
正反馈机制在 PI3K-AKT、mTOR 及 NFκB 信号通路中亦有经典阐释，也就是通过这样的正反馈通路，会导致原有通路的不断激活，这个可以参考《信号通路是什么鬼？》系列
）。
在抗氧化网络中，SAM 通过促进 NRF2 的 m⁶A 甲基化，协同 IGF2BP3 增强其表达（
NRF2 作为经典抗氧化转录因子，在铁死亡调控中与 p62、Keap1 存在互作机制，相关内容可参考《信号通路是什么鬼？》铁死亡章节
）。由此构建 “IGF2BP3 K76 乳酰化 - PCK2-SAM-m⁶A 甲基化 - NRF2” 调控轴，揭示其在乐伐替尼耐药中的核心作用。
临床相关性分析显示，IGF2BP3 乳酰化水平升高与 HCC 患者对乐伐替尼治疗反应不佳显著相关。靶向干预实验表明，糖酵解抑制剂（抑制乳酸生成）或 siIGF2BP3 负载的脂质纳米颗粒可有效恢复 HCC 细胞对乐伐替尼的敏感性。
综上，该研究通过 “糖酵解 - 乳酰化 - IGF2BP3 m⁶A 甲基化调控 - SAM 正反馈” 的多层级机制解析，构建了代谢重编程与肿瘤耐药的创新理论模型。研究全程遵循科研推理的严谨性，通过多维度实验设计验证科学假设，兼具机制深度与转化潜力，为 HCC 耐药干预提供了新靶点与理论依据。
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