骨关节炎治疗新曙光！研究表明：全球首个大规模基因组关联研究揭示700个效应基因，10%可通过现有药物...

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研究发现

研究发现了962个独立的遗传关联，其中513个是首次报道的。通过单细胞多组学数据，研究人员发现胚胎骨骼发育途径中信号的富集，并整合了转录组、蛋白质组和表观基因组数据，确定了700个效应基因。这些基因涉及多个生物过程，包括昼夜节律、胶质细胞相关过程以及已知与骨关节炎相关的信号通路（如TGFβ、FGF、WNT、BMP和视黄酸信号通路）。研究还发现10%的效应基因编码的蛋白质是已批准药物的靶点，这为药物再利用提供了机会。

研究总结了骨关节炎的遗传架构，发现了962个独立的遗传关联，这些关联分布在286个基因组位点上，其中176个是新发现的。大多数关联变异具有较高的次要等位基因频率（≥5%），且效应较小。研究还通过功能GWAS分析，发现骨骼发育相关细胞类型中信号的富集，特别是在软骨细胞和成骨细胞中。此外，研究通过细致的基因负担分析，识别出一些罕见的编码变异与骨关节炎的关联，这些变异的效应大小通常高于常见变异。通过整合多种证据，研究确定了700个效应基因，并揭示了八个生物过程中的基因富集，为骨关节炎的病理生理学提供了新的见解。

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临床意义

疾病背景及需求： 骨关节炎是全球致残的主要原因之一，预计到2050年，全球患者数量将达到10亿。然而，目前缺乏有效的疾病修饰治疗手段，因此迫切需要深入了解其病理生物学过程，以加速从基础研究到临床应用的转化。  研究规模与方法： 该研究是一项大规模的GWAS元分析，涉及1,962,069名个体，显著提高了样本量和统计效力。研究鉴定出了962个独立的与骨关节炎相关的遗传变异，其中513个是新发现的。通过整合转录组、蛋白组和表观基因组数据，研究识别出700个效应基因，为未来的治疗靶点提供了潜在方向。  关键生物过程与潜在靶点： 研究揭示了多个与骨关节炎相关的生物过程，包括胚胎骨骼发育、昼夜节律、神经胶质细胞相关过程等。特别是，约10%的效应基因编码的蛋白是已获批药物的靶点，这为药物再利用提供了机会，有望加速骨关节炎治疗的开发。  遗传负担与个体化治疗： 通过对效应基因的损失功能变异（LOF）负担的分析，研究发现这些基因的变异与骨关节炎的风险增加相关。这一结果提示，基于遗传风险的个体化治疗策略可能成为未来治疗骨关节炎的新方向。  药物再利用的潜力： 研究指出，通过识别与骨关节炎相关的基因靶点，可以探索已获批药物的再利用，从而加速临床转化。此外，研究还强调了在制定临床试验时，考虑患者携带的风险等位基因的潜在益处。

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