正文
TRAE
的发生率为
17.5%
，
5.3%
的受试者发生
TRAE
导致的停药。
IBI363
单药用于
3L
结直肠癌
ORR
为
15%
。
1
）
2024 ASCO
上
IBI363
单药三线治疗
CRC
患者的
1
期临床公布数据。
68
例标准治疗失败或不耐受结直肠癌受试者接受了
100μg/kg QW
至
3mg/kg Q3W IBI363
治疗，
83.8%
的受试者为
MSS/pMMR
，
76.5%
的受试者既往接受过
≥3
线系统治疗。
2
）有效性方面，中位随访时间
5.3
个月，总体
ORR
为
12.7%
，
1mg/kg
剂量组的
ORR
为
15.0%
；在
PD-L1 CPS≥1
的
13
例受试者中，
ORR
为
30.8%
，
DCR
为
76.9%
。
3
）安全性方面，
22
例受试者（
32.4%
）发生了三级及以上
TEAE
，
4
例（
5.9%
）受试者发生了三级或以上
irAE
；未发生与治疗相关的死亡事件。
IBI363
联合贝伐珠单抗用于
3L
结直肠癌
ORR
为
21.9%
，
mPFS
为
4.1
个月。
1
）
2024 ESMO
上
IBI363
联合贝伐珠单抗三线治疗结直肠癌公布
1
期临床数据。截至
2024
年
8
月
30
日，
35
例晚期结直肠癌受试者接受了不同剂量水平的联合治疗。其中
91.4%
的受试者为
MSS
或
pMMR
的晚期结直肠癌，
91.5%
受试者既往接受过
2
线或以上的系统性抗肿瘤治疗，
25.7%
的受试者入组前接受过免疫治疗。
2
）有效性方面，
32
例可评估患者，
ORR
为
21.9%
（
cORR
为
15.6%
），
DCR
为
65.6%
。中位
PFS
为
4.1
个月，
6
个月的
PFS
率为
47.7%
。中位
OS
尚未达到。
3
）安全性方面，最常见
TRAE
是关节痛、甲状腺功能异常和皮疹。三级或以上
TRAE
的总体发生率为
22.9%
。
2.
4
ADC管线快速推进，DLL3 ADC授权给罗氏
公司在
ADC
领域有
10
款产品进入临床阶段，其中
IBI343
（
CLDN18.2
）和
IBI354
（
HER2
）均处于
3
期阶段。
信达生物在
ADC
领域已有
10
款产品进入临床阶段，
IBI343
（
CLDN18.2
）和
IBI354
（
HER2
）进度最快，目前已处于临床
3
期阶段。此外，公司也在持续布局新靶点（
HER2
，
TROP2
、
B3H7
、
HER3
、
HER3/EGFR
、
DLL3
、
HER3/EGFR
、
PDL1/TROP2
），双
paylaod ADC
等。
DLL3 ADC
与罗氏达成全球合作协议，首付款为
8000
万美元
。
2025
年
1
月，信达生物与罗氏达成全球独家合作与许可协议，信达生物授予罗氏
IBI3009
（
DLL3 ADC
）的全球开发、生产和商业化的独家权益。双方将共同负责该
ADC
候选药物的早期开发，后续临床开发将由罗氏负责。
IBI3009
目前已在澳大利亚、中国和美国获得
IND
批准，并于
2024
年
12
月完成
1
期临床研究首例患者给药。根据协议，信达生物将获得
8000
万美元的首付款和最高
10
亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度式特许权使用费。
IBI343是一款CLDN18.2 ADC，单药三线胃癌处于3期临床，二/三线胰腺癌处于1期临床。
IBI343是信达生物研发的CLDN18.单抗-依喜替康（exatecan）偶联物，I期研究中展现出可控的安全性和令人鼓舞的疗效性信号，目前正在胃癌和胰腺癌等瘤种上探索IBI343的治疗潜力，包括三线治疗CLDN18.2+晚期胃/胃食管交界处腺癌3期临床研究（NCT06238843），及二/三线治疗CLDN18.2+晚期胰腺导管腺癌的国际多中心I期研究（NCT05458219）。
IBI343单药三线治疗胃癌的Ib期临床ORR为36.7%，mPFS为6.8个月。
2024年7月ESMO公布IBI343单药三线治疗胃癌的1b期（NCT05458219）数据。1）疗效方面，截至2024年3月29日，99例可评估患者（73.7％接受过≥2L系统治疗，82.0％接受过免疫治疗），ORR为32.3％，DCR为75.8％。CLDN18.2高表达组，6mg/kg剂量组（n=30），ORR 36.7%，DCR 93.3%；8mg/kg剂量组（N=17），ORR 47.1%，DCR 88.2%；中位随访7.2个月，6mg/kg剂量组CLDN18.2高表达患者mPFS 6.8个月。2）安全性方面，79例（49.7％）发生3级及以上≥G3 TRAE，2例（1.3％）患者因TRAE治疗中断，没有TRAE导致的死亡。
IBI343单药二/三线治疗胰腺导管腺癌的I期临床ORR为23.3%，mPFS为5.3个月。
2024 ESMO上公布的1期研究（NCT05458219）结果。1）疗效方面，43例CLDN18.2阳性胰腺癌患者（100%接受≥1L系统治疗，60.5%接受≥2L系统治疗），接受IBI343 6 mg/kg Q3W治疗，ORR为32.6%，cORR为23.3%，cDCR为81.4%。26例受试者发生PFS事件，mPFS为5.3个月；OS数据尚未成熟。2）安全性方面，总体耐受性良好，消化道毒性低，未出现新的安全信号。97.7%受试者发生TEAE，51.2%的患者发生≥3级TEAE，未发生TEAE导致的死亡。
IBI354
（
HER2 ADC
）在
PROC
患者中早期数据良好（
ORR 55.6%
），正在进行
3
期临床。
IBI354
是抗信达生物自主研发的一款
HER2 ADC
产品，有效载荷为喜树碱衍生物，
DAR
值为
8
，目前已开展铂耐药卵巢癌（
PROC
）
3
期
HeriCare-Ovarian01
研究（
NCT06834672
）。一项
IBI354
在晚期实体瘤受试者的多中心
1/2
期研究中，入组
87
例
PROC
受试者，分别接受
6~12mg/kg
剂量，其中
77%
受试者既往接受过至少
3
种系统性抗肿瘤治疗方案。截至
2024
年
7
月
24
日，
ORR
为
40.2%
，
DCR
为
81.6%
。其中，在
40
例接受
12mg/kg Q3W IBI354
治疗的卵巢癌受试者中，
ORR
达到
52.5%
，
DCR
为
90.0%
；在
HER2 IHC 1+
的
27
例接受
12mg/kg Q3W
的受试者中，
ORR
达到
55.6%
，
DCR
为
88.9%
。
PFS
和
DoR
尚未成熟。同时在
1/2
期临床研究中（
n=368
），
IBI354
展示出优异的安全性信号。三级及以上
TRAE
的总体发生率为
21.5%
，导致永久停药
TRAE
总体发生率为
1.6%
，无导致死亡的
TRAE
。间质性肺炎发生率仅为
1.6%
，且均为
1
级。
3.1 GLP-1RA全球千亿美元市场规模，玛仕度肽处于领先梯队
GLP-1RA适应症覆盖糖尿病、肥胖、心血管、MASH等，2033年全球市场规模超千亿美元。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠道L细胞在食物刺激下迅速分泌的一种肠促激素，可结合并激活GLP-1受体（GLP-1R）发挥作用。GLP-1R广泛分布于胰岛细胞，还存在于大脑、肺、胃肠道、肾脏、肝脏和心脏等身体其他部位，具有促进胰岛素分泌、减缓胃排空、促进饱腹感的作用。葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（GIPR）在胰腺B细胞中大量表达，能够促进胰岛素分泌并影响脂肪沉积，从而影响能量平衡。胰高血糖素受体（GCGR）主要存在于肝脏，可在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。以这些受体为靶点，产生了GLP-1R激动剂（GLP-1RA）、GLP-1R双重激动剂和GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂等疗法，这类药物主要聚焦糖尿病、减重领域，并进一步拓展至心血管、MASH、OSA、HFpEF、阿尔兹海默症等。根据GlobalData预测，2033年GLP-1R药物全球市场规模可达到1110亿美元。
司美格鲁肽（
GLP-1R
）和替尔泊肽（
GLP-1/GIP
）
2024
年收入合计为
457
亿美元。
全球已有多款
GLP-1R
药物获批上市，其中诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽
2024
年全年合计销售收入为
457
亿美元：
诺和诺德的司美格鲁肽收入为
293
亿美元（同比
+39%
）
，其中注射降糖
Ozempic
销售额为
174.5
亿美元（
同比
+26%
），口服降糖
Rybelsus
销售额为
33.8
亿美元（
同比
+26%
），减重适应症
Wegovy
销售额为
84.4
亿美元（
同比
+86%
）。
礼来
GLP-1/GIP
双靶点替尔泊肽
2024
年销售额为
164.7
亿美元（同比
+138%
），
其中注射降糖
Mounjaro
收入
115.4
亿美元（
同比
+124%
），注射减重
Zepbound
收入
49.3
亿美元（
同比
+180%
）。
2024
年中国
GLP-1RA
市场接近百亿元规模，
2030
年有望达到
350
亿元。
根据诺和诺德财报，
2024
年中国糖尿病市场
GLP-1
销售额
72.5
亿人民币，同比增长
19%
，占比约
80%
；减重
GLP-1
销售额
3
亿元，同比增长
108%
，主要由于司美格鲁肽肥胖适应症于
2024
年
6
月在中国获批驱动。基于此，我们测算
2024
年中国
GLP-1
市场规模至少为
94
亿元。根据
Grand View Research
预计，
2030
年中国
GLP-1R
药物市场将达到
47.8
亿美元。
在研GLP-1RA中，玛仕度肽处于国内第一梯队。
全球有多款GLP-1R在研产品，探索方向包括多靶点、口服多肽/小分子等。多靶点方面，信达生物的玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）用于肥胖和T2DM的NDA已获NMPA受理、诺和诺德复方剂型CagriSema（GLP-1R/AMYR）、礼来的Retatrutide（GLP1R/GIPR/GCGR）、恒瑞医药的HS-9531（GLP-1R/GCGR）、BI的Survodutide（GLP-1R/GCGR）等均处于3期阶段。口服多肽/小分子药物方面，礼来的orforglipron和恒瑞的HRS-7535处于3期阶段。
玛仕度肽是信达生物与礼来合作开发的GLP-1R/GCGR双重激动剂，信达生物具有中国权益。
胃泌酸调节素（OXM）是一种天然肽类激素，生理情况下通过同时激活GLP-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR），发挥调控食欲、增加能量消耗、促进胰岛素释放及保护β细胞等重要生理作用，体现出良好的体重干预和改善糖代谢效果。玛仕度肽是全球首款基于OXM的GLP-1R/GCGR长效双重激动剂药物，不仅可通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。2019年8月，信达生物和礼来达成合作，共同推进玛仕度肽（IBI362）在中国的开发和商业化。
玛仕度肽已启动6项3期临床，2项NDA获NMPA受理审评，包括用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制（2024.02）、用于成人2型糖尿病患者的血糖控制（2024.08）。
-
玛仕度肽在中国共开展了6项3期临床研究：①超重或肥胖受试者的3期临床研究（GLORY-1）；②中重度肥胖受试者的3期临床研究（GLORY-2）；③初治T2DM患者的3期临床研究（DREAMS-1）；④口服药物治疗血糖控制不佳T2DM患者的对比玛仕度肽和度拉糖肽的3期临床研究（DREAMS-2）；⑤T2DM合并肥胖的受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽的3期临床研究（DREAMS-3）。⑥在中国超重或肥胖合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）受试者中比较玛仕度肽与司美格鲁肽有效性和安全性的的3期临床研究（GLORY-3）。其中，GLORY-1、DREAMS-1和DREAMS-2研究均已达成终点。
-
玛仕度肽有2项NDA获NMPA受理：①2024年2月，基于GLORY-1研究，玛仕度肽减重适应症的NDA获得受理；②2024年8月，基于单药治疗（DREAMS-1）和联合口服降糖药治疗（DREAMS-2）两项研究，玛仕度肽第二项T2DM适应症NDA获NMPA受理。
3.2
玛仕度肽减重&降糖疗效优秀，肥胖适应症获批在即
中国大约有5亿超重或肥胖人群。
体质指数（BMI，kg/m2）是评估全身性肥胖的通用标准，计算公式为体重（kg）除以身高（m）的平方。在我国成年人群中，BMI达到 24kg/m2且低于 28kg/m2为超重，达到或超过28kg/m2为肥胖症。根据《肥胖症诊疗指南（2024版）》，中国成年人超重肥胖率为超重率和肥胖率为34.3%和16.4%。
超重和肥胖症会对健康造成严重影响，产生一系列并发症，需要生活方式干预和药物治疗，高BMI群体需要减重/代谢手术。
肥胖是一项成因复杂的慢性代谢性疾病，是导致糖尿病、脂肪肝、心脑血管疾病、肾病、关节疾病、呼吸睡眠障碍和癌症等一系列疾病的重要病因或危险因素。根据《中国肥胖患病率及相关并发症：1580万成年人横断面真实世界研究》论文，超重患者中约71%有并发症，肥胖患者中约89%有并发症。在较为严重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些肿瘤的发生率及死亡率明显上升。生活方式干预是超重/肥胖者的基础且重要手段，但是许多患者不能达到期望的减重目标，需用药物辅助治疗。对于BMI≥32.5kg/m2，或者BMI≥27.5kg/m2 合并T2DM患者，指南推荐减重与代谢手术（通过缩小胃容积和/或缩短小肠有效长度）。
我国已获批5款减肥药，司美格鲁肽减重幅度为8.5%，替尔泊肽减重幅度为11%-15%。
截止目前，我国有五种减重药物获批准用于成年原发性肥胖症患者减重治疗，包括奥利司他、利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽及替尔泊肽。在亚洲地区研究显示司美格鲁肽2.4mg在68周时的减重幅度达11.1%，在以中国人为主的超重或肥胖人群研究显示，经安慰剂调整后，司美格鲁肽2.4mg在44周时的减重幅度可达8.5%，85%的受试者减重幅度达到5%或以上。礼来的替尔泊肽在中国人群中进行的研究显示，经安慰剂调整后，10-15mg替尔泊肽减重幅度可达11.3%-15.1%，减重幅度达到5%以上的患者比例为85.8%-87.7%。
玛仕度肽
9mg
用于肥胖患者（
BMI
＞
34 kg/m
2
）的
2
期临床中减重幅度为
19%
，并且具有良好的安全性，临床
3
期研究正在积极推进。
2023
年
10
月，玛仕度肽
9mg
的
2
期研究达到主要终点，入组患者平均基线
BMI 34.3 kg/m
2
，治疗
24
周后，患者体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达
−15.4%
，分别有
31.7%
和
21.7%
的受试者体重较基线下降至少
15%
和
20%
。
59
例受试者（平均基线
BMI 34.7 kg/m
2
）继续接受
24
周研究药物双盲延长期治疗。治疗
48
周后，体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值为
−18.6%
，分别有
51.2%
和
20%
的受试者体重较基线下降至少
15%
和
20%
。安全性方面，
48
周治疗期间，无受试者因不良事件提前终止研究药物治疗，未发生严重不良事件。目前，玛仕度肽（
9mg
）治疗中重度肥胖受试者的
3
期临床研究（
GLORY-2
）已于
2023
年
12
月完成首例患者入组，预计
2025
年底
/2026
年初数据读出。
玛仕度肽
6mg
在肥胖患者中（
BMI
＞
31kg/m
2
）的
3
期研究中减重幅度为
14%
，已递交上市申请，预计
2025
年上半年获批。
GLORY-1
（
NCT05607680
）是一项在超重或肥胖受试者中评估玛仕度肽
4mg/6mg
的有效性和安全性的
3
期临床研究，入组患者平均
BMI
为
31.1
。
2024
年
1
月，该研究达到主要临床终点。疗效方面，
玛仕度肽
6 mg
组中，治疗
32
周和
48
周后，体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值分别为
13%
和
14%
，第
48
周时分别有
82%
和
67%
的受试者体重较基线下降至少
5%
和
10%
。
玛仕度肽显著降低多个心血管代谢风险指标，在第
48
周时，腰围、收缩压、甘油三酯、总胆固醇、
LDL-C
、血尿酸和
ALT
较基线的变化上，玛仕度肽均优于安慰剂。玛仕度肽的耐受性良好，玛仕度肽
4 mg
和
6 mg
组因不良事件导致研究药物停用的受试者比例分别
1.5%
和
