Nature Medicine | 百年谜题新突破：破解阿尔茨海默病tau蛋白的"黑化密码"

正文

请到「今天看啥」查看全文

关键磷酸化位点

Ser-262与Ser-356的病理特异性: 在Braak II期的海马组织中,抗p-tau262和p-tau356抗体已能检测到颗粒状STA聚集,而传统磷酸化位点(p-tau202/205和p-tau231)需要到Braak V-VI期才能显示弥漫性NFT染色。三维共聚焦成像进一步显示,p-tau262/356信号主要分布在CA1锥体细胞的胞质囊泡中,与X-34染色的成熟NFT区域无重叠。这种时空分布特征提示这两个位点的磷酸化是STAs形成的早期分子事件。

激酶调控机制: 体外实验证实,Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶II(CAMK2)和BRSK2激酶对Ser-262/356的磷酸化具有特异性调控作用。竞争性ELISA显示,合成磷酸化肽段可剂量依赖性阻断抗体结合,验证了抗体的表位特异性。

STA核心的神经毒性机制

为评估STA核心的病理效应,研究团队构建了重组tau肽段并开展功能性实验

体外聚集动力学

表面等离子共振(SPR)分析:STA核心肽(tau258-368)的聚集速率比纤维核心肽(tau302-368)快3.2倍(∆Response Unit=42 vs 13)。透射电镜显示,STA核心形成直径10-20 nm的寡聚体,而纤维核心组装成50-100 nm的线性纤维。

神经元兴奋性调控

小鼠海马脑片电生理记录: 与人工脑脊液对照组相比,STA核心肽处理使神经元静息膜电位(resting membrane potential, RMP)去极化7 mV(P=0.04),输入阻抗(input resistance)升高38%(P=0.0008)。配对脉冲易化实验进一步显示,STA核心显著增强突触可塑性(paired-pulse ratio提高12.9%, P=0.019)。

脑脊液STA检测方法的临床验证

基于上述发现,研究团队开发了基于单分子阵列(Simoa)技术的STA检测方法:

诊断特异性

AD与非AD tau病鉴别： 在50例尸检验证队列中,AD患者的CSF STA/t-tau比值较对照组升高43倍(P<0.0001),且显著高于进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)和Pick病。值得注意的是,该比值在AD合并路易体痴呆(ADNC+LBD)患者中仍保持高水平,表明其对AD病理的特异性反映。

病理进展相关性

Braak分期对应性： 在67例死后病理验证队列中,Braak III-IV期患者的STA/t-tau比值较Braak 0-II期下降64%(P=0.008),Braak V-VI期进一步下降82%(P<0.0001)。这种“断崖式”下降提示STA水平在Braak III期开始被迅速整合入NFT。

tau-PET影像关联： 对185例[[18]F]MK6240 tau-PET队列的分析显示,STA/t-tau比值与内嗅皮层(r=−0.61)、杏仁核(r=−0.58)等Braak早期受累区域的SUVR呈显著负相关(图6g)。这一现象支持STA是纤维化tau的前体物质。

请到「今天看啥」查看全文