正文
在遗传学研究中，多基因评分（Polygenic Scores, PRS）是用于量化个体基因负担的一种方法。它通过综合多个基因位点的风险，评估个体在某种疾病或性状上的遗传风险。然而，传统的多基因评分方法虽然在一些疾病预测中展现出有效性，但其未能充分考虑不同生理机制的复杂性，因此常常无法揭示疾病的异质性表现，尤其在一些特定群体中效果有限。
多种族分区多基因评分（Partitioned Polygenic Scores, pPSs）在传统多基因评分的基础上，通过对遗传数据进行更加精细的解析，整合来自多个生理途径和机制的信息，赋予每个个体不同的遗传风险负担，从而揭示更具临床意义的疾病特征，尤其适用于群体间存在遗传差异的情况。
pPSs方法是一种基于高通量基因聚类分析技术的工具，通过对多个相关基因位点的聚类来识别与疾病相关的不同生理机制。这一方法将疾病的遗传风险分为多个具体的生理路径，每一条路径都代表了疾病发病的不同机制。例如，在该糖尿病研究中，pPSs可以分别衡量与胰岛β细胞功能（如胰岛素分泌）和脂肪代谢（如脂肪分布）相关的遗传风险。
与传统的PRS方法不同，pPSs的创新之处在于它能够通过分区分析将多基因风险划分为多个特定的病理通路（pathways），这使得每个个体不仅仅是一个“整体风险”评分，而是可以根据其在不同生理机制上的基因负担来进行多维度的评估。这种方法通过更加细化的遗传负担评估，可以有效捕捉不同亚型的疾病风险，尤其对于复杂且表型异质的疾病（如2型糖尿病）尤其有用。
多种族分区多基因评分（pPSs）
与2型糖尿病（T2D）和妊娠糖尿病（GDM）风险的关联
（Credit:
Nature Medicine
）
多个pPS与T2D和GDM的风险显著相关，且这些关联在进行了性别、年龄和祖源等变量调整后依然保持显著。尤其是在GDM后转为T2D的个体中，遗传因素发挥了重要作用。通过Bonferroni校正，研究进一步确认了大多数pPS与疾病的相关性是可靠的，提供了糖尿病早期预测和个体化预防的遗传依据。
研究发现，具有较高遗传风险的个体通常在较年轻的年龄被诊断为T2D，而且这些个体的BMI普遍较低。具体而言，研究将胰岛素缺乏（Beta Cell 2）和脂肪分布不良（Lipodystrophy 1）两个生理路径的遗传评分与T2D的发病年龄进行了关联分析。结果表明，具有这两个特定遗传风险的个体，T2D的诊断年龄比低遗传风险的个体早约8.2年，并且BMI低3 kg/m²。这一发现为“瘦型糖尿病”（Lean Diabetes）提供了重要的遗传学支持，表明南亚裔人群在低BMI的情况下，仍然面临更高的糖尿病早发风险。
多种族分区多基因评分（pPSs）
与英国巴基斯坦裔和英国孟加拉裔人群（共9,771名个体）2型糖尿病（T2D）发病年龄之间的关联
（Credit:
Nature Medicine
）
a. 12种T2D相关pPS与T2D发病年龄的关联
在所有12种pPS中，只有Beta Cell 2（胰岛素缺乏）、Lipodystrophy 1（脂肪分布不良）和Obesity（肥胖）这三种pPS与T2D的发病年龄存在显著的关联。这表明这些遗传因素在T2D的早发中起到了重要作用，尤其是胰岛素缺乏和脂肪分布不良的遗传特征。
Beta Cell 2、Lipodystrophy 1和Obesity这三种pPS对T2D发病年龄的影响最大，它们在回归模型中的偏R²值较高，说明这三种遗传因素对T2D发病年龄的贡献较大。
