正文
年轻（2个月大）和老年（18个月大）小鼠大脑单细胞转录组学分析的多层次信息，涵盖了解剖区域、数据生成流程、细胞注释层级以及年龄相关基因表达差异
（age-DE genes）的全面结果
（Credit:
Nature
）
图a以颜色标注了研究中覆盖的16个主要大脑区域，分别归属于六大脑结构，包括皮层（isocortex）、海马（hippocampal formation, HPF）、下丘脑（hypothalamus, HY）、大脑核团（cerebral nuclei, CNU）、中脑（midbrain）和后脑（hindbrain）。这些区域的选择基于其对衰老和相关疾病的敏感性，覆盖了约35%的大脑灰质体积。
图b概述了单细胞RNA测序数据的生成和注释流程，包括组织解剖、细胞分离、文库构建、数据分析及注释。研究结合了Allen Mouse Brain Common Coordinate Framework (CCFv3) 提供的参考图谱，并使用ABC-WMB细胞分类标准进行注释。
图c展示了基于ABC-WMB图谱的细胞注释层级，从最广泛的细胞类别（cell class）到更细化的亚类（subclass）和细胞群落（cluster），层层递进。
图d总结了用于识别衰老易感细胞类型的分析策略，结合了差异表达基因（age-DE genes）的数量和细胞群落的富集情况。
图e使用UMAP（统一流形近似和投影）方法可视化了所有单细胞转录组，按细胞类别、主要脑结构和年龄分类着色，展示了不同细胞类型在空间上的分布特征。
图f展示了每种神经元亚类和非神经元超级类型（supertype）中年龄相关差异基因的数量，并通过柱状图进一步细分了不同脑结构、年龄和性别的基因表达特征。
图g分析了年龄差异基因数量与Augur预测得分之间的关系，并通过线性模型验证其一致性，展示了细胞类型在年龄相关基因变化中的敏感性。
图h总结了每个年龄相关差异基因在不同细胞类型中的显著性分布。结果表明，大多数age-DE基因在少数细胞类型中具有特异性表达，而只有少数基因在广泛的细胞类型中变化显著。
衰老在不同细胞类型中敲响的“钟声”节奏各异，每一种细胞都用其特有的方式响应时间的侵袭。在该研究中，研究人员利用单细胞RNA测序，精准刻画了小鼠大脑中神经元与非神经元细胞对衰老的不同反应，揭示了复杂而独特的基因表达变化。
首先，神经元作为信息传递的核心，其功能性基因表达在衰老中普遍下降。无论是调控突触结构的基因，还是与信号传递相关的关键分子，都显示出显著的表达下调。这种趋势不仅限于一种神经元类型，而是广泛存在于皮层、下丘脑等区域的多个神经元亚型中，表明神经系统功能整体退化的风险。
相比之下，非神经元细胞的变化更具多样性和区域性。研究发现，胶质细胞如星形胶质细胞和少突胶质细胞在衰老过程中出现基因表达的双重变化：一方面与神经元协作的功能性基因减少；另一方面，免疫相关基因和炎症反应基因的表达显著增强。尤其是在下丘脑第三脑室周围的室管膜细胞和特殊神经元，这些细胞不仅表现出功能衰退，还展现了强烈的免疫激活特征。
免疫细胞对衰老的反应尤为显著。研究揭示，衰老会引发小胶质细胞中炎症基因如Ccl3和Ccl4的高表达，同时伴随着抗原呈递相关基因的活跃。这些变化可能是炎症反应增强的主要驱动因素，为神经退行性疾病提供了可能的触发机制。
值得注意的是，不同细胞类型的衰老特征不仅体现在基因表达的变化数量上，还表现在变化方向和生物功能的差异。这种细胞类型特异性的变化说明，大脑衰老并非简单的整体退化，而是一场多层次、多细胞类型共同参与的动态调整。
