主要观点总结
吴旭东教授领导的研究团队在天津医科大学揭示了非经典Polycomb抑制复合物1（ncPRC1）在调节性T细胞（Treg细胞）中的关键作用。该研究揭示了ncPRC1催化的H2AK119ub1在调节Treg细胞响应外界信号、促进基因表达中的关键作用，为肿瘤免疫联合治疗提供了全新的靶点。研究还证实了KDM2B在Treg细胞活化中的重要作用，并发现其缺失可显著降低肿瘤微环境中活化型Treg（aTreg）细胞比例、削弱其免疫抑制活性。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景及重要性
多梳抑制复合物（Polycomb Group, PcG）蛋白在进化过程中高度保守，通常组成多梳抑制复合物（Polycomb Repressive Complex, PRC），在细胞命运和记忆、胚胎发育、细胞分化、肿瘤发生及免疫调控中发挥关键作用。PRC包含两大复合物：PRC2和PRC1。长久以来，PRC1的功能被认为局限于基因沉默，但近年来有研究显示某些PRC1组分参与转录激活，其分子机制和生物学意义一直存疑。
关键观点2: 研究亮点
吴旭东教授团队的研究首次揭示了ncPRC1.1催化的H2AK119ub1在调节Treg细胞响应外界信号和促进基因表达中的关键作用，赋予Treg细胞可塑性及免疫抑制功能。这一发现为肿瘤免疫联合治疗提供了全新的靶点。
关键观点3: 研究结果
研究团队以Treg细胞为模型，发现其在肿瘤微环境中表现出更高的活化水平和免疫抑制性。进一步的研究表明，ncPRC1.1的核心亚基KDM2B在活化的Treg细胞（aTreg）以及肿瘤浸润性Treg细胞（TITR）中表达水平显著更高。KDM2B失活不影响Treg细胞身份，但显著降低其活化水平和免疫抑制功能，破坏免疫内稳态。进一步实验表明KDM2B在转录诱导和Treg活化中的重要作用。
关键观点4: 研究影响及未来展望
该研究挑战了PRC仅作为转录抑制因子的传统认知，为理解PRC复合物功能和肿瘤免疫治疗提供了新的视角和思路。目前，团队正在利用更精细的遗传学模型、多组学研究手段探索H2AK119ub1修饰本身的转录调控机制。此外，该研究还展示了KDM2B作为肿瘤免疫治疗新靶点的潜力，为肿瘤免疫联合治疗提供了新的方向。
正文
PRC2
和
cPRC1
失活的结果
【
6,7
】
截然不同）
，但显著降低其活化水平和免疫抑制功能，破坏免疫内稳态。
为了明确背后的机制，研究人员开展了转录组学和多种表观基因组学分析。结果意外地显示，虽然在
部分
靶基因启动子区域，
ncPRC1.1
催化的
H2AK119ub1
与
H3K27me3
共存，维持基因转录抑制；但在大多数情况下，
ncPRC1.1
及
H2AK119ub1
富集于活化基因的启动子区。进一步的实验表明，
KDM2B
缺失显著降低了
aTreg
相关基因的表达，而
cPRC1
失活
（
B
mi
1
cKO
）
并未引起这一现象
【
6
】
。这些结果提示，
ncPRC1.1
的主要功能独立于经典的转录沉默机制
。
为了深入探究
ncPRC1.1
对
Treg
活化相关基因表达的正向调控作用，研究人员构建了
Treg
体外活化系统。通过分选野生型和
cKO Treg
细胞，并利用流式细胞术、
RNA-seq
、
PRO-seq
等多种手段，研究人员证实了
KDM2B
在转录诱导和
Treg
活化中的重要作用。
考虑到
KDM2B
可能独立于
ncPRC1.1
发挥作用，研究人员使用了此前开发的特异性小分子抑制剂
iBP
【
8
】
。该抑制剂能够
保留
KDM2B
染色质结合能力，但会导致
PCGF1
和
RING1B
解离，
从而
抑制
H2AK119ub1
活性
。在体外活化体系中，
iBP
表现出与
cKO
相似的作用，从而
证实了
ncPRC1.1
在转录诱导和
Treg
活化中的关键作用
。
考虑到
KDM2B
在
TITR
中高表达，团队建立了
黑色素瘤小鼠模型
，并发现
KDM2B
在
Treg
中的失活
显著
降低
TITR
的活化水平，从而促进了肿瘤浸润性常规
T
细胞的活化和细胞因子的分泌，抑制了肿瘤的发生和发展，并进一步增强了免疫检查点抑制剂的疗效。
