Nature | 当"保安"变成"内鬼"：GABA能神经元如何滋养致命脑瘤

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DMG：儿童脑瘤中的"无声杀手"

这群主要影响5-9岁儿童的肿瘤堪称医学界的"完美风暴"：位于脑干、丘脑等手术禁区，确诊后中位生存期仅11-13个月。研究显示，78%的DMG病例携带H3K27M组蛋白突变，这类改写表观遗传的"分子定时炸弹"，使得癌细胞完美模仿了少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells, OPCs）的特性。

关键线索藏在氯离子运输蛋白NKCC1中——与正常神经元不同，DMG细胞中NKCC1表达量是健康细胞的5.3倍（P<0.001），导致细胞内氯离子浓度高达51mM。这使得GABA激活的GABA_A受体不再是抑制性通道，反而成为电压正向12mV的"推进器"，持续触发癌细胞分裂。

生死开关：GABA信号的双面人生

在脑发育过程中，GABA能突触（GABAergic synapses）扮演着动态调节角色。OPCs需要其提供分化和髓鞘形成的"加速信号"。但这项研究发现，DMG细胞窃取了这种调控机制——通过NKCC1建立的氯离子梯度（[Cl⁻]_i），将GABA的"刹车"指令改写为"油门"。

光遗传学（Optogenetics）实验揭示触目惊心的事实：刺激海马区中间神经元40Hz的频率30分钟，可使肿瘤Ki67增殖指数上升42%（P=0.0075）。而使用NKCC1抑制剂布美他尼（Bumetanide）后，GABA电流的反转电位（E_GABA）立即从-25mV陡降至-57mV（P<0.001），相当于切断肿瘤30%的增殖动力。

药物双刃剑：苯二氮卓类药物的惊心真相

研究中最具临床震慑力的发现当属劳拉西泮（Lorazepam）。这种广泛用于儿童镇静的苯二氮卓类药物（Benzodiazepine），被发现可使DMG的体内增殖速度提升2倍：

高剂量组（8mg/kg）小鼠生存期缩短28%（P=0.032）

肿瘤生物发光强度14天内激增103%（P=0.0006）

Ki67阳性细胞比例突破0.36（对照组仅0.18，P=0.004）

这就像给癌细胞注射了兴奋剂。药物通过增强GABA_A受体电流（振幅提升65%，P=0.0386），无意间为肿瘤开辟了第二战场。但令人稍感安慰的是，该效应具有肿瘤特异性，对IDH野生型胶质母细胞瘤（IDH WT Glioblastoma）未现显著影响。

进化对抗：为什么大脑沦为"叛徒培养皿"

深入分析单细胞转录组发现，DMG细胞保留了OPCs的发育特征：除高表达GABRG2（γ2亚基）等受体外，还携带神经连接蛋白NLGN2（Neuroligin 2）和gephyrin突触锚定蛋白。通过三维免疫电镜重构，可见癌细胞表面每平方微米聚集5-7个功能性突触后致密区（Postsynaptic Density, PSD）。

这种精密的进化伪装，使肿瘤完美融入神经网络。数据显示，DMG浸润区域的中间神经元数量保持正常（与对照相差<7%，P>0.1），而胶质母细胞瘤周围常出现15-20%的中间神经元丢失。这种生态位保留策略，让癌细胞能持续接收神经元信号。

诊疗革命：从科学发现到临床行动

基于这些发现，研究团队提出创新诊疗策略：

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