正文
单细胞多组学分析的研究设计
，采用了scNOVA和CITE-seq技术，对来自8名CK-AML患者的初始样本、5个匹配的患者来源异种移植模型（PDX）以及2个匹配的复发或难治性样本进行了分析。scNOVA用于评估结构变异（SV）景观和核小体占据（NO），而CITE-seq用于评估转录组和细胞表面蛋白组。
b.
542个单细胞的核型热图
，使用Ward方法对8名患者的初始样本中的结构变异基因型进行层次聚类。
c, d.
CK282患者
的一个代表性单细胞的特定染色体12和染色体17的链特异性读取深度，显示了克隆染色体碎裂（chromothripsis）引起的成簇的缺失、倒置重复和倒位。
e.Circos图评估的CK282患者PDX中的多个染色体之间的复杂重排和易位
。图中显示了结构变异、拷贝数变化和易位。
f.HIAML85和CK397患者中Strand-seq和OGM对片段进行映射，显示了
跨长臂的倒位情况
。
g.8个CK-AML患者样本中的核型异质性，基于结构变异负担单个细胞，不同样本中的异质性情况通过结构变异负担进行量化。
染色体重排的复杂性与克隆异质性
CK-AML中的染色体重排极为复杂，包括线性和环状的断裂-融合-桥（Breakage-Fusion-Bridge, BFB）循环，以及染色体碎裂（Chromothripsis）等事件。例如，在患者CK282中，染色体12和17存在多个缺失和倒位，这些重排通过多重荧光原位杂交（M-FISH）和超长DNA分子光学基因组图谱（OGM）技术得以证实。
染色体碎裂现象尤为显著，研究表明，这些复杂的重排与癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关。
例如，在CK397患者中，染色体碎裂导致MECOM基因的过表达，而这与细胞周期的紊乱密切相关。这表明染色体重排不仅是基因组结构的变化，更会深刻影响细胞的基因表达和功能状态，进而推动克隆
演化
。
在这些复杂染色体重排的基础上，
研究人员
识别了
三种主要的克隆演化模式：单克隆（Monoclonal）、线性克隆（Linear）和分支多克隆（Branched Polyclonal）
。在8个患者样本中，有6个样本表现出线性或分支的多克隆演化模式，其中75%的样本中存在多个亚克隆（Subclones）。例如，在CK397患者中，存在两个主要亚克隆的平行
演化
轨迹，每个亚克隆均表现出不同的染色体结构变异特征，反映了在不同环境压力下的独立
演化
适应。
通过对单细胞数据的聚类分析，
研究人员
发现
具有不同染色体重排模式的亚克隆在基因表达特征上存在显著差异
。例如，CK349患者中，BCL2L1和MCL1基因在高变异负担的亚克隆中显著上调，这些基因与抗凋亡机制密切相关。这意味着这些亚克隆可能通过增强抗凋亡信号来逃避药物诱导的细胞死亡，从而在治疗过程中获得生长优势。
复杂核型急性髓系白血病（CK-AML）中克隆动态模式和持续不稳定性
（Credit:
Nature Genetics
）
亚克隆生长模式（a）：
初诊时，患者中观察到的亚克隆生长模式存在差异，展示了CK-AML的异质性生长特征。
克隆树（b, c）：
手动构建了单克隆和线性生长模式的克隆树。每个彩色圆圈代表遗传上相似的亚克隆，圆圈的大小与克隆种群的大小成比例，显示了体内不同亚克隆的层次结构及其在采样时的占比。
染色体特定读取深度（d）：
来自HIAML47患者的三种代表性单细胞的6号、8号和12号染色体的链特异性读取深度，箭头标记了对应的亚克隆，揭示了染色体特定变异与克隆演化的关系。
分支多克隆生长模式（e）：
手动构建的克隆树及其对应的染色体异质性，基于结构变异负担（底部）及其标准差（顶部）进行比较。这些结果表明，分支多克隆生长模式下存在多个亚克隆，每个亚克隆在染色体复杂度上存在差异。
克隆不稳定性和不同扩增状态（f）：
CK349中四个代表性单细胞的链特异性读取深度，表明不同的DNA扩增状态。
