Mol Cell丨“分子红娘”Chip促成Zelda与CBP的联姻

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进行了CUT&Tag实验 。

结果 发现Chip在果蝇早期胚胎发育中发挥着时空特异性的关键作用，其功能严格局限于合子基因组激活 （ZGA） 高峰期 （2-3小时胚胎） 。通过精密的定时扰动实验，揭示 了 仅1小时的Chip缺失即可导致99%的胚胎致死，而6小时后的扰动仅引起40%致死率，凸显了Chip在ZGA阶段的不可替代性。在分子机制上，Chip作为先驱因子Zelda的下游效应分子，形成了一条线性调控通路：Zelda直接结合染色质并招募Chip，后者再介导辅激活因子CBP的定位，最终促进H3K27ac在增强子和启动子区域的沉积。这一机制在基因组水平表现为，zelda突变体中89.5%的Chip结合信号丢失，而Chip缺失则导致CBP招募下降52.6%和H3K27ac的广泛减少。

其次 ，与哺乳动物同源物Ldb1不同，Chip在早期胚胎中的功能独立于染色质环化。高分辨率的三维基因组分析显示，Chip缺失并未显著改变拓扑关联域或增强子-启动子环的强度，表明其通过表观遗传而非结构调控来驱动基因表达。转录组数据进一步证实，Chip调控的基因集与Zelda和CBP高度重叠。此外， 作者 还发现Chip在3.8%的Zelda结合位点中起到稳定Zelda定位的作用，特别是在早期ZGA基因的启动子区域，提示其可能通过双重机制确保转录程序的精确启动。

综上所述， 本研究揭示了果蝇辅因子Chip在合子基因组激活（ZGA）关键期作为分子桥梁，通过 Zelda→Chip→CBP 级联通路介导H3K27ac表观遗传修饰，而非传统染色质环化机制，精确调控早期胚胎发育必需的基因表达程序。 这些发现 不仅揭示了辅因子功能在进化上的多样性 —— 哺乳动物Ldb1主要介导染色质环化而果蝇Chip主导表观遗传调控，更重要的是建立了先驱因子下游信号传递的新范式：Zelda→Chip→CBP的级联反应通过H3K27ac沉积快速激活ZGA，为理解胚胎发育的转录调控提供了重要见解。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.05.018

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

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