正文
该研究发现，在具有JAK1基因突变的家族成员中，不同个体的T细胞表现出截然不同的等位基因表达模式。一些患者的T细胞主要表达正常的等位基因，因此症状较轻或未受影响；而另一些患者的T细胞则呈现双等位基因表达，可能导致病症加剧。此外，PLCG2基因的突变也被证实在不同家族成员中展现了类似的模式，进一步支持aRMAE对疾病表型的调控作用。
这种现象提示我们，传统的基因检测可能不足以解释复杂的表型差异；相反，深入分析基因的“转录图谱”（Transcriptotype）以及环境与基因交互的机制，将为理解和预测遗传病的外显率提供重要线索。
通过外源扩增的初级T细胞检测aRMAE的实验设计与结果
（Credit:
Nature
）
图a展示了实验的总体流程。研究团队从9名健康供体中分离外周血单个核细胞（PBMC），并通过克隆扩增方法（n=47个克隆），对单个CD4+或CD8+ T细胞进行扩增。通过这一方法，他们获得了来源于单个细胞的大量克隆，从而确保了检测aRMAE的高精度和特异性。为了分析等位基因表达模式，研究者利用全外显子组测序（WES）检测基因组中的异位单核苷酸多态性（het-SNPs），并通过RNA测序（RNA-seq）分析基因的转录情况。
图b则以图示方式概述了常染色体基因的三种可能表达模式：双等位基因表达（BAE），以及单等位基因随机表达中偏向参考等位基因（Ref）或替代等位基因（Alt）的情况。研究者设定了判定单等位表达的阈值，即等位基因不平衡度（AI）≥ 0.80或AI ≤ 0.20。
基因识别范围（c）：WES分析显示，在健康供体PBMC中共检测到14,694个蛋白编码基因含有至少1个异位SNP，为aRMAE分析提供了广泛的目标基因。
RNA测序覆盖深度（e）： 在扩增克隆中，有3,438个基因的异位SNP位点在RNA-seq中达到至少30×的覆盖深度，确保了基因表达模式的可靠检测。
IEI相关基因分析（d，f）： 进一步分析发现，这14,694个基因中有318个与免疫先天性缺陷（IEI）相关基因包含至少1个异位SNP，而其中140个基因在RNA-seq中达到了至少30×的覆盖深度，成为aRMAE研究的关键目标基因。
基因与环境的交响曲：aRMAE在健康与疾病中的作用
基因表达的多样性是生物系统适应复杂环境的基础，而单等位基因随机表达（aRMAE）则是这种多样性的重要来源。在健康个体中，aRMAE被认为有助于增强基因网络的灵活性，为细胞群体提供了应对多变环境的能力。然而，当aRMAE作用于携带致病突变的基因时，它的“随机性”可能成为影响疾病表型的关键因素。
通过对健康供体T细胞克隆系统的大规模研究，研究人员首次系统性地揭示了aRMAE在正常基因组中的分布情况。研究表明，约4.3%的IEI相关基因和5.2%的普通基因会经历aRMAE。这些基因随机地在不同细胞中选择性表达某一等位基因，形成了基因表达的个体间和细胞间的显著差异。
在IEI患者中，aRMAE的影响则更为复杂。以PLCG2和JAK1基因为例，研究发现，这些基因的aRMAE模式与患者的临床表型紧密相关。例如，在PLCG2基因突变的家族中，一些患者的B细胞主要表达突变等位基因，导致抗体缺乏的严重表型；而另一些患者则主要表达正常等位基因，表型轻微甚至完全健康。类似地，对于具有JAK1突变的患者，aRMAE决定了T细胞是否选择突变等位基因的表达，从而直接影响疾病的严重程度。
更有趣的是，aRMAE并非在所有细胞类型中均匀分布，而是呈现出特定的偏向性。例如，某些免疫细胞类型（如B细胞和T细胞）更易受到aRMAE的影响，这进一步加深了我们对免疫系统复杂调控机制的理解。
这一研究不仅揭示了健康与疾病状态下aRMAE的分布模式，还表明了aRMAE在调控基因表达和疾病外显率中的潜在作用。它为我们提供了一个全新的视角，即疾病的发生不仅是基因突变的结果，也可能是基因表达“选择性”的体现，这种选择受到基因自身特性和环境多重因素的调控。
免疫缺陷的背后：aRMAE如何影响特定基因的表达？
单等位基因随机表达（aRMAE）不仅是基因表达调控的一个独特机制，还可能成为影响疾病严重程度的重要因素。通过具体基因如PLCG2和JAK1的案例，研究人员揭示了aRMAE如何在分子层面调节疾病的表型表现，进一步加深了我们对免疫缺陷疾病机制的理解。
PLCG2基因是一个典型的研究对象，其突变与抗体缺乏和免疫失调综合征（PLAID）密切相关。在一个家族中，携带PLCG2 exon 19缺失突变的两个亲属呈现了显著不同的临床表现：一位患者出现了严重的低丙种球蛋白血症，而另一位却完全正常。研究发现，这种表型差异与B细胞中PLCG2的aRMAE模式密切相关。低丙种球蛋白血症患者的B细胞主要表达突变等位基因，而健康个体的B细胞则同时表达正常和突变等位基因，或者主要表达正常等位基因。这种表达偏向直接影响了B细胞的钙离子通量和功能，从而决定了抗体缺乏的严重程度。
