正文
是双等位基因失活的主要模式，占所有TSGs失活案例的54%。这一机制指的是，首先一个等位基因发生突变，随后另一个等位基因通过染色体的不平衡丢失功能。例如，在研究中发现，TP53基因几乎所有的双等位基因失活都是通过MutLOH实现的，这种模式在肺癌和乳腺癌中尤为常见。MutLOH的高发生率表明，它是癌症基因组选择的核心路径之一。
纯合缺失（Homozygous Deletion）
则是另一种重要机制，约占TSGs双等位基因失活的30%。这种模式指的是基因组中直接丢失了该基因的两个等位基因，导致基因功能完全消失。例如，CDKN2A基因的纯合缺失占其所有失活事件的83%，在多种癌症中广泛存在，尤其是在胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌中表现突出。
复合突变（Composite Mutation）
是一种较为少见但同样致命的失活方式，它指的是同一基因中发生多个突变，共同导致功能丧失。这一模式在特定癌症中非常显著，例如PIK3R1基因在子宫内膜癌中的失活有70%来源于复合突变，而这一比例在其他癌症中明显较低。
肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Genes, TSGs）双等位基因失活（biallelic inactivation）的多样性及其在不同癌症中的特征
（Credit:
Cell
）
该研究利用了MSK-IMPACT高通量基因测序技术，分析了48,179名癌症患者的肿瘤样本，覆盖67种主要癌症类型，重点关注224种肿瘤抑制基因和186种致癌基因的基因组变异。
双等位基因失活的模式主要包括：
杂合性丢失（Loss of Heterozygosity, LOH），
纯合缺失（Homozygous Deletion），
突变+LOH的组合（MutLOH），
复合突变（Composite Mutations）。
结果显示，肿瘤抑制基因（224种）和致癌基因（186种）在杂合性变化上的模式存在显著差异：
在肿瘤抑制基因中，72%的变异与双等位基因失活相关，这表明完全失去两种等位基因功能是这些基因失活的主要驱动因素；
相比之下，致癌基因中只有9%的变异涉及双等位基因失活，表明致癌基因的单等位基因变异通常就足以引发癌症。
图表进一步揭示，不同癌症类型对肿瘤抑制基因的失活机制有着不同的偏好。例如：
TP53基因在几乎所有癌症类型中都以突变+LOH为主，这是其双等位基因失活的主要形式；
CDKN2A基因主要通过纯合缺失实现双等位基因失活，在多种癌症中比例高达83%；
PTEN基因的失活机制在不同癌种中表现出显著差异，例如在前列腺癌中以纯合缺失为主，而在其他癌症中则以突变+LOH占主导。
癌症的多样性不仅体现在其表现形式上，也深深植根于基因层面。不同癌症类型对肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Genes, TSGs）的失活需求有着显著差异，这些差异揭示了肿瘤进化过程中基因组选择压力的独特性。这种基因失活模式的多样性，不仅是癌症复杂性的体现，也为精准医学提供了重要线索。
该研究中，分析了不同癌症类型中TSGs的双等位基因失活模式，揭示了高频失活基因与低频特异性基因之间的显著差异。例如，TP53基因是癌症中最常见的肿瘤抑制基因之一，其双等位基因失活率高达92%，几乎横跨所有癌种，如肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。这种高度普遍性表明，TP53作为“基因组守护者”，其功能失活对于多种肿瘤的发生和进展至关重要。
相比之下，一些基因的失活模式却表现出极强的癌种特异性。例如，PTEN基因在前列腺癌中主要通过纯合缺失失活（占75%以上），而在卵巢癌中，这一比例甚至高达91%。这种特异性表明，不同癌症类型对同一基因的失活机制有着不同的依赖性。此外，CDKN2A基因的纯合缺失在多种癌症中占主导地位，而PIK3R1基因的复合突变却主要集中于子宫内膜癌，比例高达70%，远高于其在其他癌症中的平均值。
