患上必死绝症后，夫妻俩转行研究朊病毒，开发新型表观基因编辑疗法，登上顶刊Science

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的紧凑型表观遗传沉默器，通过 腺相关病毒 （AAV） 载体进行全身递送，能够有效关闭小鼠整个大脑中的朊病毒蛋白 （PrP） 的编码基因，而不会改变DNA序列。 CHARM代表了一种全新的、基于表观遗传干预的治疗方式，可广泛应用于由不需要的蛋白质的毒性积聚引起的一系列疾病。

早在17世纪，就有关于羊瘙痒症的记载，以及众所周知的“疯牛病”、“僵尸鹿”，这些骇人听闻的疾病都是由 朊病毒 （Prion） 引起的。

在人类中，已发现了4种朊病毒病——库鲁病、克-雅氏病、GSS综合征以及致死性家族性失眠症。这些致命性神经退行性疾病可自发出现，也可遗传，甚至可通过传播获得 （例如同类相食） 。所有的朊病毒病均由一个单一的分子机制导致。即都是由 PRNP 基因编码的朊病毒蛋白 （PrP） 的构象从其固有折叠形式 （PrP ^C ） 到一种自我复制的错误折叠形式 （PrP ^Sc ） 变化引起的，这种错误折叠的朊病毒蛋白会引发毁灭性的神经退行性疾病。

虽然目前朊病毒病没有有效的治疗方法，但研究表明，降低实验动物大脑中的朊病毒蛋白水平可以阻止疾病进展，并且具有最有化的副作用。此外，朊病毒蛋白 （PrP） 在哺乳动物中是非必需的，因此，降低朊病毒蛋白在大脑中的表达水平是一种可行的治疗策略。

在这项最新研究中，研究团队设计了一种紧凑的、无蛋白酶组分的 表观基因编辑器 ，称为 CHARM ——Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase （组蛋白尾部偶联实现甲基转移酶的自抑制释放 ） 。

通过将组蛋白H3尾部和非催化性Dnmt3l结构域的直接融合，CHARM能够招募并激活细胞内源性表达的 DNA甲基转移酶 ，使靶基因甲基化。这一设计不仅可以极大地降低需要转入基因的大小，还可以显著降低细胞毒性。更重要的是，CHARM可以独立于KRAB转录抑制域起作用，并与多种DNA结合方式兼容，包括CRISPR-Cas系统、转录激活因子和锌指蛋白等。

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