Nature Aging | 肠道微生物如何揭示衰老的秘密？

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-01-13 16:35

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f. 与年龄相关的血浆代谢物热图
热图展示了83种与年龄相关的血浆代谢物，并通过层次聚类分析将个体进行分组，显示出不同年龄段代谢物的聚集特征。

g. 密度图

密度图展示了不同聚类中各年龄段个体的分布，帮助理解不同代谢物在年龄分布中的变化。

h. 随机森林模型
通过随机森林模型分析，基于18种差异显著的血浆代谢物，研究团队区分了年轻、老年和高龄三个年龄组。图中显示了该模型的ROC曲线，整体准确率达到81.48%。

i. PAGln与年龄的Spearman相关性
PAGln浓度与年龄的Spearman相关系数（Rho值）显示，PAGln在排除苯乙酸（PAA）影响后，仍然与年龄呈强正相关。

肠道微生物代谢物的“黑马”——苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）

PAGln是由肠道微生物和宿主共同代谢生成的产物，其前体物质苯乙酸（Phenylacetic acid, PAA）由肠道微生物将膳食来源的L-苯丙氨酸（L-phenylalanine）转化而来。随后，这种苯乙酸进入宿主的肝脏或肾脏，与谷氨酰胺结合形成PAGln。这个过程展现了肠道微生物与宿主器官之间的巧妙协作，揭示了它们如何通过代谢网络共同塑造宿主的生理状态。

有趣的是，PAGln的生成并非恒定不变，而是随着年龄的增长而显著升高。研究人员通过对132名不同年龄个体的血浆代谢组学分析发现，PAGln浓度随着年龄增长呈现出强正相关的趋势（Pearson r = 0.644，P < 0.0001），这一结论在独立验证队列中也得到了确认。为何PAGln水平在老年人中更高？答案隐藏在肠道微生物的动态变化中。随着年龄的增长，肠道中某些特定菌群（如Clostridium scindens）的相对丰度增加，而这些菌群正是PAA生成的关键驱动者。此外，这些菌群的代谢活性显著增强，进一步提升了PAA的生成效率，为PAGln水平的升高奠定了基础。

实验显示，老年人肠道微生物在体外培养时，其将L-苯丙氨酸转化为PAA的能力显著高于年轻人组（P = 0.035）。这一发现表明，PAGln水平的升高并非单纯由年龄引发的生理变化，而是深受肠道微生物代谢特性改变的驱动。

PAGln不仅是肠道微生物代谢的“产物”，更可能是宿主衰老的“信号”。

从分子到细胞：PAGln如何驱动细胞衰老？

细胞衰老是生理衰老的核心事件，而苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在这一过程中展现了惊人的“破坏力”。研究发现，PAGln通过一系列分子和细胞机制，加速了宿主细胞的衰老进程。

线粒体功能的“瘫痪”：细胞能量工厂的失效

线粒体被誉为细胞的能量工厂，其功能紊乱直接威胁细胞活力。实验显示，在不同浓度PAGln处理下，细胞的线粒体膜电位（MMP）显著下降（P < 0.0001），并伴随活性氧（ROS）水平的显著升高。此外，线粒体内融合相关蛋白（MFN1、MFN2）表达减少，而分裂相关蛋白（p-DRP1/DRP1）表达增加，导致线粒体呈现出碎片化状态。这种线粒体功能障碍不仅削弱了细胞的能量供应，还引发了一系列代谢紊乱，为细胞衰老埋下隐患。

DNA损伤的累积：衰老的关键触发点

DNA的完整性是细胞维持正常功能的基石。然而，PAGln显著增加了DNA损伤标志物γ-H2AX的表达（P < 0.0001）。长期PAGln暴露下，细胞周期抑制因子p53、p21和p16的表达逐步上升，而细胞核结构蛋白Lamin B1的表达减少，进一步加剧了细胞周期停滞。这些变化是细胞进入不可逆衰老状态的标志性事件。

肾上腺素受体-AMPK信号通路：衰老的“分子开关”

深入研究揭示了PAGln诱导衰老的关键机制：肾上腺素受体（ADR）-AMPK信号通路的激活。PAGln通过刺激ADR，过度激活下游的AMPK通路，导致线粒体分裂相关蛋白的异常表达和能量代谢紊乱。更重要的是，阻断ADR或抑制AMPK活性（如通过药物Compound C），能够显著缓解PAGln引发的衰老表型，显示出这一通路作为干预靶点的潜力。

从线粒体到DNA，从分子信号到细胞衰老，PAGln通过多维破坏机制，将细胞推向衰老的深渊。

血液中的“年龄标签”：从数据中寻找答案

“数据不会说谎”，血液中的代谢组学数据正成为解码衰老过程的重要“线索”。通过对血浆样本的深入分析，研究人员发现了苯乙酰谷氨酰胺（Phenylacetylglutamine, PAGln）水平与年龄的显著关联，为理解衰老的分子机制提供了关键线索。

在该研究中，研究人员从132名年龄在22至104岁的健康个体中采集了血浆样本，并进行了针对性代谢组学分析。结果显示，PAGln浓度与年龄呈现显著正相关（Pearson r = 0.644，P < 0.0001）。这一趋势不仅在初步研究中显现，还在包含80名健康个体的独立验证队列中得到了完全一致的结果。这表明，PAGln的变化并非偶然，而是随年龄增长的可靠生物标记。此外，研究进一步结合日本多组学参考数据（2,957人）再次验证了PAGln水平的年龄依赖性，数据的普适性令人信服。