Nature | 颠覆认知！人体细胞竟自带"抗生素工厂" ：蛋白酶体改写免疫防御规则

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-03-06 16:35

正文

动物实验结果更令人振奋：

肺炎模型小鼠静脉注射5mg/kg剂量，肺组织细菌载量降低4个数量级（P<0.0001）

败血症模型中，治疗组存活率从20%提升至73%（P<0.0001）

病理切片显示，肽段治疗显著减少多器官炎症浸润（损伤评分下降67%）

这些合成肽不仅对革兰氏阳性/阴性菌有效，更关键的是其作用机制——通过阳离子与细菌膜磷脂结合形成孔洞，这种物理破坏方式使细菌难以产生耐药性。透射电镜图像清晰显示，处理后的细菌呈现特征性膜破裂和胞质外溢。

细胞的自卫反击战：感染如何激活隐藏武器

当沙门氏菌（Salmonella enterica）入侵细胞时，一场精妙的分子改造随即展开。研究人员通过质谱分析发现：

感染1小时后，蛋白酶体β2亚基的胰蛋白酶样（tryptic-like）活性提升74%

带正电荷的C端肽段（赖氨酸/精氨酸）比例从17%激增至35%

同时，调控亚基PSME3的结合量增加3.8倍（P=0.0012）

这种"战时改造"使抗菌肽产量翻倍。通过基因敲除实验证实，PSME3缺失细胞对细菌感染的抵抗力下降81%（P=0.0006）。这种快速响应机制独立于NF-κB通路，形成了先于适应性免疫的"细胞自主防御系统"。

人体内的"变形金刚"：蛋白酶体的智能切换

正常状态下，蛋白酶体主要产生疏水性肽段用于抗原呈递。但在病原体入侵时，它会像变形金刚般重组结构：

PSME3调控帽结合，打开20S核心颗粒的α环

β2催化口袋构象改变，增强对碱性残基的切割偏好

生成肽段的平均净电荷从+1.3升至+3.8

这种智能切换在进化上极为保守。研究发现，即使在没有适应性免疫系统的无脊椎动物中，蛋白酶体同样具备抗菌肽生成功能。这提示我们可能发现了一个比抗体更古老的防御体系。

从垃圾到黄金：蛋白质回收的医学革命

传统观点认为，蛋白质降解是单纯的废物处理。但这项研究揭示了一个精妙的资源循环：

核糖体合成功能蛋白

完成使命后被泛素化标记

蛋白酶体切割产生功能肽段

抗菌肽通过未知通道分泌至胞外

以组蛋白H3为例，其降解产生的histatin3肽段（序列：DSHAKRHHGYKR）在唾液中浓度达0.5-1.2mg/ml，这正是口腔第一道防线的物质基础。类似的，凝血酶抑制剂serpinA1的降解产物被发现具有抗真菌活性。

这种"变废为宝"的机制，使人体每天可回收利用约200克蛋白质，其中约2.4克转化为抗菌肽——相当于每天自主生产数亿剂"天然抗生素"。